里程碑式抗癌药获批上市！开辟肺靶治疗全新领域，又有一部分患者有救了！
那么，“c-Met究竟是怎样的一个靶点？”“最新上市的Tepotinib疗效如何？”“脑转移有效么？”相信读者已经有了诸多困惑，今天，找药宝典将详细介绍这个小众靶点。
泛癌种的MET靶点
MET基因编码的c-Met蛋白是肝细胞生长因子（HGF）的酪氨酸激酶受体，HGF与c-Met结合激活下游信号通路，促进细胞增殖、生长、迁移、血管生成。当MET基因出现异常，就会持续激活相关信号通路，使癌细胞不断增殖和转移。MET基因异常形式有突变、扩增、重排和过表达。在占据肺癌80%-85%的NSCLC中，有3%-5%的患者会出现MET基因扩增或外显子14发生突变。MET抑制剂除了在肺癌领域，在肝癌、前列腺癌以及胃癌等多个癌种均有涉及。希望将来有更多的癌症患者可以从中获益！
c-Met/HGF活化通路及部分抑制剂
小靶点大突破，ORR可达46%！
不同于针对c-Met/HGF靶点开发的克唑替尼和卡博替尼最初以多靶点药物上市，此次获批FDA的Tepotinib是地地道道的高选择性c-Met抑制剂！在2020上半年已于日本首发上市。
这是一项开放标签的Ⅱ期临床研究，共纳入了152例MET外显子14跳读的晚期或转移性NSCLC患者，每天给予Tepotinib（500mg/d）。
最终结果显示，联合活检亚组中，独立评价的客观缓解率为46%（95%CI ，36-57），中位缓解时间为11.1个月；液体活检亚组中，客观缓解率为48%（95%CI 36-61），中位缓解时间为9.9个月；组织活检亚组中，客观缓解率为50%（95%CI 45-66），中位缓解时间为15.7个月。
研究者评估的缓解率为56％（95％CI ，45-66），中位无进展生存期为8.5个月（95％CI ，6.7-11），研究人员发现2例患者完全缓解，53例患者部分缓解。液体活检组的反应率为56％（95％CI ，43-68），中位无进展生存期为8.5个月（95％CI ，5.111）；组织活检组的反应率为62％（95％CI ，48-74），中位无进展生存期为11个月（95％CI ，5.7-17.1），且疗效与先前接受的晚期或转移性疾病的治疗无关。
在152例患者中，有98%的患者在治疗期间发生了治疗相关不良事件，其中3级或更高不良事件发生率为28%，主要是7%的外周水肿。11%的患者因不良事件永久停药。
Tepotinib对克唑替尼治疗失败、
脑转移患者有奇效！
一位43岁女性患者，无吸烟史，无明显病史。于2016年9月确诊局部晚期肺腺癌（ⅢA期；T2N2M0）。PD-L1无表达，EGFR突变及ALK、ROS1重排检测为阴性。患者于2016年12月起接受联合放化疗，7个月后出现严重放射后皮炎和3级肺炎，CT扫描显示患者原发肿瘤增大，出现多中心下双侧肺和脑转移瘤。
高通量测序显示HLA-DRB1-MET基因融合，患者于2017年10月开始接受每天两次250mg克唑替尼治疗，仅经过几周的治疗便具有出色的临床反应，CT显示肺部和脑部病变已完全解决。但是于2018年5月复发，疾病发展为症状性脑转移，共济失调，吞咽困难，疲劳，整体性精神运动发育迟缓，ECOG评分3分。
患者开始于6月接受口服地塞米松全脑放疗（WBRT；5次分20Gy）（每天4mg，每天四次）。部分症状改善，并于7月开始每日服用500mg Tepotinib，1个月后剂量加倍，治疗2个月后神经系统状况明显改善，脑转移解决，无任何不良事件。患者能够兼职重返工作岗位。
患者保持9个月疾病无进展，直至2019年5月出现新的肺微结节伴胸腔积液和新的肝损害。于6月开始每天使用卡博替尼60mg作为三线治疗，8月CT显示胸膜积液和微结节完全消退，肝脏病变保持稳定，主要不良事件为1级口干燥症。2019年11月最后一次随访中，患者无症状，ECOG评分为1。
目前Tepotinib在国内已进入2期临床阶段，参加临床研究是更合适的选择。更多招募信息可以下载“找药宝典”APP进行咨询、填表报名。
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参考文献：
Paik PK,Felip E, Veillon R, et al. Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with METExon 14 Skipping Mutations. N Engl J Med. 2020;383(10):931-943. doi:10.1056/NEJMoa2004407Blanc-DurandF, Alameddine R, Iafrate AJ, et al. Tepotinib efficacy in an NSCLC patient withbrain metastasis harboring an HLA-DRB1-MET gene fusion [published online aheadof print, 2020 Jul 27]. Oncologist. 2020;10.1634/theoncologist.2020-0502.doi:10.1634/theoncologist.2020-0502
Wu YL,Cheng Y, Zhou J, et al. Tepotinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutantnon-small-cell lung cancer with MET overexpression or MET amplification andacquired resistance to previous EGFR inhibitor (INSIGHT study): an open-label,phase 1b/2, multicentre, randomised trial [published online ahead of print,2020 May 29] [published correction appears in Lancet Respir Med. 2020Jul;8(7):e59]. Lancet Respir Med. 2020;S2213-2600(20)30154-5.doi:10.1016/S2213-2600(20)30154-5
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