马大为院士团队最新Angew：一种高效的α-(烷基)(杂)芳基腈的合成策略
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α-(杂)芳基腈作为重要的药物结构单元，而（杂）芳基卤化物的偶联反应作为直接合成的方法，但底物范围十分狭窄。近日，上海有机所马大为教授课题组在Angew. Chem. Int. Ed.上发表论文，通过将铜盐和草酸二酰胺配体（L2，MNPMO）相结合，从而在温和的条件下实现（杂）芳基卤化物（Cl，Br）和氰基乙酸乙酯的偶联，获得α-(杂)芳基乙腈衍生物。此外，使用CuBr/L5（APMO）配体的组合，可实现（杂）芳基溴化物与α-烷基取代的氰基乙酸乙酯的偶联反应，获得α-烷基（杂）芳基乙腈衍生物。值得注意的是，该反应具有广泛的底物范围，良好的官能团耐受性，这是以前文献所不能实现的。（文章链接DOI：10.1002/anie.202014638）
正文：
α-(杂)芳基腈作为药物的基本骨架，同时也是有机合成中重要的组成部分，可作为合成α-芳基酰胺和羧酸的起始原料。在过去二十年中，已开发出多种偶联方法来合成α-芳基腈、α-芳基羧酸、α-芳基酯、酰胺等。其中，金属催化芳基卤化物与腈的偶联反应，由于成本低，作为最有前途可大规模合成的方法。Hartwig 和Verkade等，通过使用钯盐和位阻膦配体催化下，实现简单腈的直接芳基化反应，然而当使用伯腈时，易发生单芳基化和二芳基化（Figure 1）。为了克服此问题，Hartwig和Wu等使用α-甲硅烷基腈作为偶联剂，实现了乙腈和伯腈的选择性单芳基化反应，但仅使用一种杂芳基溴化物，反应范围受到了限制。同时，Velcicky等使用异恶唑基团作为氰基亚甲基单元的前体，通过多米诺Suzuki偶联-异恶唑裂解过程，从而获得α-芳基乙腈。此外，在过去的几十年中，金属催化芳基卤化物与氰基乙酸乙酯的偶联反应备受关注。然而，对于Cu催化的芳基化仅对芳基碘化物有效，而Pd催化的芳基化中使用了昂贵的金属和配体，并且底物范围均有限。因此，开发一种更为实用且直接合成α-(杂)芳基腈的方法仍有待开发。在此，上海有机所马大为教授课题报道了通过将铜盐和草酸二酰胺配体相结合，从而在温和的条件下是实现（杂）芳基卤化物（Cl，Br）和氰基乙酸乙酯的偶联，获得α-(杂)芳基乙腈衍生物。
首先，作者以4-氯（溴）苯甲醚1和氰基乙酸乙酯2作为模型底物，分别对草酰胺配体、碱、铜盐、溶剂等进行了大量的筛选（Table 1）。当以4-氯苯甲醚作为底物时，以CuBr为催化剂，L2为配体，t-BuONa 为碱，可在i-PrOH溶剂中反应，获得80%收率的目标产物3a（entry 4）。此外。当以4-溴苯甲醚作为底物时，以CuCl为催化剂，L2为配体，K3PO4为碱，可在EtOH 溶剂中反应，获得87%收率的目标产物3a（entry 17）。
在获得上述最佳反应条件后，作者开始对（杂）芳基卤化物的底物1进行了扩展（Table 2）。反应结果表明，芳基取代不受电子效应、定位效应（间位和对位）、取代效应的影响，均可获得相应的产物3b-3n。值得注意的是，以4-溴苯甲酸乙酯为底物时，脱羧步骤应在酸性条件下进行，以保留酯基（3g）。同时，由于空间位阻，导致3p和3o收率差距很大。其次，在标准条件下，一系列杂芳基卤化物（Cl，Br）均能顺利进行偶联反应，以良好的收率获得相应的α-杂芳基乙腈产物3q-3ad和4，如吡啶、喹啉、异喹啉、苯并噻吩、吲哚、苯并噻唑、咔唑、二苯并噻吩、吡咯等，这是以前Pd或Cu催化偶联反应所不能实现的。此外， 该方法可用于含有芳基氯单元的已知药物的直接功能化。如与氯苯那敏（chlorpheniramine）和氯米帕明（clomipramine）的偶联反应，分别得到3ae和3af。同时，使用包含酯的芳基氯以68％的收率得到3ag，而1-(4-氯苯基)乙基-1-酮以相当低的收率得到产物3ah。
由于α-烷基（杂）芳基乙腈也是药物合成的重要组成部分，因此，作者又对α-烷基取代氰基乙酸乙酯4的底物范围进行了扩展（Table 3）。在对反应条件进一步优化后发现，当使用L5（APMO）作为配体时，可将产物5a的收率从50％提高至77％。并且，脱羧是在偶合反应发生后自发的，若不完全脱羧的反应（具有给电子基团的底物），则需加入5％ NaOH并延长加热时间，可获得更高收率的产物。因此，作者以此条件进行了相关的扩展。反应结果表明，一系列官能团化的（杂）芳基溴化物，均可顺利反应，获得相应的α-甲基（杂）芳基乙腈产物5a-5v。同时，除2-氰基丙酸乙酯外，其他体积更大的类似物也表现良好，以43-81％的收率获得相应的产物5w-5ad。值得注意的是，获得的相关产物可用于合成非甾体类抗炎药（NSAID），如布洛芬（Ibuprofen，5c起）、非诺洛芬（Fenoprofen，5g起）、酮洛芬（Ketoprofen，5h起）、氟比洛芬（Flurbiprofen，5i起）、萘普生（Naproxen，起 5j）、环洛芬（Cicloprofen，5m起）、吲哚洛芬（Indoprofen，5e起）、阿拉洛芬（Araprofen，5e起）和阿米洛芬（Alminoprofen ，5e起）等。因此，该方法为已知药物及其类似物的合成提供了一种更为简便的方法。
总结：上海有机所马大为教授课题组报道了一种将铜盐和草二酰胺配体（L2和L5）相结合的催化体系，成功实现了（杂）芳基卤化物与氰基乙酸乙酯及其α-单烷基化衍生物的偶联反应，获得多种α-（烷基）（杂）芳基乙腈衍生物。值得注意的是，该反应以易得且廉价的（杂）芳基氯（溴）化物作为偶联底物。此外，该反应具有广泛的底物范围、良好的官能团耐受性以及温和的反应条件，这是以前文献所不能实现的。