妊娠与产褥期血栓性微血管病（TMA）的处理：国际专家共识

（2020.11 ）临床问题：为何有些分娩过程很平淡无奇的产妇产后却出现严重器官损害甚至危及生命？为何有些貌似并不严重的子痫前期病情却急转直下？为何HELLP病情轻重不同，有时难以捉摸，至今关于HELLP的治疗仍然存在模糊空间？某些自免性疾病妊娠期未控出现严重后果的致病机制又有哪些需要考虑？怎样区别子痫前期/子痫与TTP或HUS以及灾难性APS？虽然妊娠期血小板减少常见，但少部分减少的背后会不会存在巨大的风险？产科临床对TMA认识程度有多高？是否遗漏了一些特殊诊断？上述问题只是母体医学临床实践中遇到的一些少见情况，虽然少见但对于患者和医护人员却是生死考验。带着这些问题一起走入TMA这一领域，从该角度再回到上述问题，可能会看到一个不同的世界，也许会以不同的视角观察、评估、管理少数凶险的临床复杂局面。摘要妊娠和产褥期是不同类型血栓性微血管病（TMA）的高危期，然而，妊娠相关TMA的治疗仍不十分明确。国际多学科（产科、肾脏科、血液科、重症医学科、新生儿科和补体生物学科）工作组的报告总结了这些潜在严重疾病的最新知识，并提出了一系列诊断和处理妊娠相关TMA的实用临床策略。这些策略考虑了妊娠或产后TMA的发生时间、症状、一线实验室检查和基于概率的可能原因评估。其目的是通过ADAMTS13活性检测紧急排除或诊断血栓性血小板减少性紫癜（TTP），考虑具有TMA综合征（子痫前期/子痫，溶血肝酶升高血小板减少（HELLP）特征的其他疾病，或排除抗磷脂综合征（APS）及补体介导的非典型溶血性尿毒症（aHUS）。尽管很少见，但诊断与妊娠和产后相关的TTP和aHUS至关重要，因为两者都需要紧急的特殊治疗。介绍血栓性微血管病（TMA）是由内皮细胞损伤引起的一类潜在的严重疾病。妊娠与产后一直被认为是不同形式TMA的高危期。在过去的二十年里，对各种类型TMA的理解和治疗取得了一些突破性进展，包括妊娠和产后相关TMA。这也促进了国际多学科（产科、肾脏科、血液科、重症医学科、新生儿科和补体生物学科）对妊娠相关TMA的专家共识。该共识旨在总结目前对这些严重疾病的认识，并为临床医生提供指导。妊娠相关TMA疾病谱TMA指不同严重程度的内皮细胞损伤，最先影响肾脏、大脑和心脏（表1）。然而，诊断通常基于临床和实验室检查，表现为外周血小板减少、机械性溶血性贫血和器官功能障碍的典型三联症，器官功能障碍特别是中枢神经系统（意识障碍、抽搐发作）、肾脏（急性肾损伤AKI）和心脏（血清肌钙蛋白水平升高，缺血、猝死）。妊娠期机械性溶血性贫血和血小板减少症的最常见原因是子痫前期（PE）/子痫和溶血、肝酶升高和血小板减少（HELLP）综合征（表1），这是同一综合征的一部分，具有不同的表现和严重程度。妊娠期急性脂肪肝也可能具有TMA的某些特征。更罕见的妊娠相关TMA也包括溶血性尿毒症综合征（HUS）（主要累及肾脏的TMA）或血栓性血小板减少性紫癜（TTP）（主要累及血液和神经系统的TMA）（表1）。在严重的自身免疫性疾病，主要是系统性红斑狼疮（SLE）和灾难性抗磷脂综合征（CAPS）的情况下，也可以发现特征性的三联征。后一种情况的APS可能在孕前就已明确。妊娠相关TMA的诊断妊娠期TMA诊断基于血小板计数<100 x109/L、血红蛋白水平<10 g/dL、乳酸脱氢酶血清水平>正常上限的1.5倍、血清结合珠蛋白阴性、红细胞直接抗球蛋白试验阴性伴有：1）血涂片可见红细胞碎裂；2）肾脏活检（或其他器官）具TMA特征。正常妊娠期间血小板计数下降，约10%的无并发症妊娠患者分娩时血小板计数<150 x109/L，因此诊断妊娠相关TMA的血小板计数阈值应<100x109/L。除TTP外，急性肾损伤是最常见的妊娠相关TMA器官损害。对于妊娠期间的AKI没有统一定义。各种可用的定义参考KDIGO指南，即血清肌酐大于2倍或>26μmol/L。本共识中使用的定义基于血肌酐>90 μmol/L和/或比基线增加25%。妊娠/产后相关TMA的发病机制在过去的二十年中，两种主要形式的TMA（TTP和HUS）的发病基础机制已经被分开阐释（见图1）。妊娠相关TTP通常是由于ADAMTS13严重缺乏引起的，ADAMTS13是一种特异性金属蛋白酶，可裂解von Willebrand 因子（VWF）的超大型（UL）多聚体。妊娠期TTP占所有成人TTP发病的10-30%（所有TTP病例的17%发生在育龄妇女）。妊娠期严重的ADAMTS13缺乏症（酶水平<20%）发生率约为1/17000-1/200000，这使得TTP成为妊娠期罕见的并发症。此外，在ADAMTS13基因缺陷的女性中，妊娠是成人发病TTP的公认诱因。在最近的一项研究中，遗传性TTP（24%）在妊娠相关TTP患者中的发病比例远远高于一般成人TTP发病（一般<5%）。大多数妊娠相关的遗传性TTP病例与ADAMTS13变异有关。在正常妊娠中，ADAMTS13活性从妊娠中期到分娩期逐步稳定地降低至50%左右（可能是由于VWF增加所致）。据报道在PE/子痫、HELLP综合征或妊娠相关HUS也会出现ADAMTS13活性的降低（约20-40%），但通常仍能检测到。因此，只有ADAMTS13活性严重不足（<20%）才能诊断妊娠相关的TTP，且往往发生在中晚孕期（病例1）。妊娠相关HUS同样是一种罕见的疾病。在最大样本报告中，发生在18-45岁女性的aHUS占所有aHUS的16%，而在一般人群中，aHUS的估计发病率约为0.5/106人。妊娠相关HUS长期以来就被认为是一类继发性尿毒症。然而，一些研究已经证实，妊娠相关HUS和补体介导性aHUS具有相同的严重表现（41-71%的患者需要透析），在缺少特殊治疗的情况下出现肾脏不良预后（53%的病例是终末期肾病），以及出现相似频率的补体基因变异（41-56%）。因此，目前认为妊娠相关HUS属于补体介导性aHUS。妊娠相关HUS是唯一一种最常发生于产后（直到产后3个月）的TMA（3/4的病例发生于产后），在看似平淡无奇的产后出现的TMA强烈提示补体介导性aHUS（病例2）。然而，妊娠相关HUS也可能发生于妊娠各个阶段。虽然妊娠相关TTP和HUS的发病机制已经明确，但妊娠相关TMA的诊断和治疗仍是具有挑战性的问题。一方面，PE/子痫和HELLP综合征——比TTP和aHUS更常见——绝大多数病例（病例3）的TMA临床和实验室特征在分娩后自动消退。但另一方面，妊娠相关aHUS（以及少部分TTP）常以严重高血压、蛋白尿和AKI为首发症状，并可能与PE/子痫或HELLP综合征类似。此外，明确的aHUS或TTP妊娠可能并发PE/子痫或HELLP综合征。最后，TMA可能与自身免疫系统疾病的加重有关，包括妊娠期和产后CAPS。明确这些导致TMA的潜在原因对于实施特殊治疗（大剂量类固醇、抗凝、血浆置换和环磷酰胺）至关重要。妊娠相关TMA的临床处理实用的妊娠相关TMA的临床治疗应考虑妊娠或产后TMA的发生时间、共存症状、一线实验室检查（图2），基于概率的妊娠相关TMA原因评估和该疾病的一般特征（表2）-所有这些参数都指导治疗（图3）。此类病人的管理应该在三级转诊中心诊治。与既往存在TTP、 aHUS或自身免疫性疾病病史的患者相比，首次出现的妊娠相关TMA（需要扩展诊断）的诊断和治疗方法可能有所不同。妊娠相关TMA管理策略有两个主要出发点。第一是通过ADAMTS13活性检测来判断是否存在妊娠相关TTP，因为TTP可能会危及生命。二是紧急诊断妊娠相关补体介导的aHUS，以便开展特异性治疗。到目前为止，还没有可靠的AHUS诊断试验（图2，病例2），一旦排除其他可能的诊断后应考虑aHUS。妊娠相关TMA的起始管理分步流程（图2）旨在确认或排除所有可能的孕期相关TMA的原因，包括需要特殊处理的罕见病因。ADAMTS13活性的检测非常重要，因为TTP的诊断主要依赖于此检测。然而，在很多医院并不紧急检测ADAMTS13，大多数是针对专业问题（生物学方法和专业知识）。在缺乏有效证据的情况下，结合临床和实验室参数（血小板计数<30 x109/L，血清肌酐<200 μmol/L，国际标准化比率<1.3，中位数红细胞体积<86.5 fl和溶血标志物）的PLASMIC和法国评分可能有助于预测ADAMTS13缺陷。然而，这些评分尚未在妊娠状态下得到验证。最初的检查应包括检测可溶性fms样酪氨酸激酶-1/胎盘生长因子（sFlt1/PlGF）比值，这是一种诊断或排除妊娠高血压的新的有用工具，在一些国家的产科越来越多得以使用。如果可用，应在诊断妊娠相关TMA时，在血浆治疗和分娩前检测sFlt-1/PlGF比值。sFlt1/PlGF比率在34周前超过85或34周后超过110，强烈提示PE/子痫或HELLP综合征可能。如果比值小于38，应考虑其他诊断。然而，还需要进一步的研究来证实sFlt-1/PlGF比值在妊娠相关TMA中的诊断价值。尽管测量Flt-1/PlGF的比值不能很快用于指导最初治疗，但这一比值对于回顾确定妊娠相关TMA的病因以及对后续妊娠的适当管理非常重要。在所有病例中，如果缺乏sFlt1/PlGF检测，PE/子痫和HELLP综合征的诊断仍然依赖于简单的临床和实验室检查指标。积极检测自身免疫状态可促进对自身免疫性疾病相关TMA（主要是狼疮和CAPS）的多学科评估，此类疾病需要大量的免疫抑制剂和/或抗凝治疗。在某些情况下，也应确诊或排除其他罕见诊断包括：a）STEC-HUS（粪便中检测志贺毒素Higatoxin基因）、b）钴胺素C缺乏相关HUS是一种罕见的TMA，主要影响儿童，但也影响年轻人（检测血浆同型半胱氨酸水平和尿液或血浆中甲基丙二酸水平，最终测定同型半胱氨酸C蛋白MMACHC基因序列）、c）与妊娠无关的TMA（图2）。最后，妊娠相关TMA可能很少与肾皮质坏死（RCN）（肾皮质不可逆缺血性坏死）相关。最近一份来自法国的报告报道了在需要使用氨甲环酸的严重产后出血患者中发生RCN的风险。然而，这种风险很低。为了避免不必要的治疗，在妊娠相关TMA合并无尿/严重少尿的情况下对患者进行RCN评估是有意义的，因为溶血和血小板减少通常会自发缓解，而且在没有特殊治疗情况下也可以挽救肾功能（表3），当上述诊断被排除时，aHUS可作为排除性诊断（目前尚无针对aHUS的专门诊断试验）。aHUS的诊断和治疗不需要补体检查结果（结果正常也不排除补体介导性aHUS）。血清C3、C4、H因子、I因子和B因子水平的降低和/或可溶性C5b-9水平的升高并非意味着可诊断aHUS，补体激活在其他类型的妊娠相关TMA中可能是暂时和自限性的，建议在妊娠相关TMA治疗的初始阶段进行补体检查，因为：a）抗H因子抗体的检测通常需要使用免疫抑制治疗（环磷酰胺），b）检测致病性补体变异可回顾性地证实补体介导HUS的诊断，尽管基因检测呈阴性也不排除妊娠相关HUS，c）遗传学检测在长期治疗中有助于决定是否停止抗C5治疗。妊娠相关TMA治疗图3为治疗妊娠相关TMA的流程图，并在病例1-3中进行了说明。在大多数情况下，应考虑尽快分娩，因为这可足以控制某些类型的妊娠相关TMA（PE/子痫，HELLP综合征）或至少有助于更快地缓解其他类型的妊娠相关TMA（TTP和HUS）。尽管在ICU也可以安全地进行阴道分娩，但对于妊娠相关TMA，阴道分娩并不是常见的分娩方式，尤其是在妊娠37周前诊断出该疾病时。实践中，大多数有严重并发症的孕妇通过剖宫产分娩（80%的HELLP综合征）。在妊娠相关TMA的初始处理期间，以及在初始血液检测（特别是sFlt-1/PlGF和补体和ADAMTS-13检测）后，血浆置换应在以下情况下开始：a)诊断TMA的患者，存在不典型的PE/子痫或HELLP综合征表现的，以及危及生命的神经系统（抽搐发作、意识改变、昏迷）或心脏（系统筛查时肌钙蛋白水平升高，心电图异常，心脏功能改变）征象和潜在的严重血小板减少症（<30 x109/L）：对于急性TTP，应进行血浆置换，直到ADAMTS13试验结果可用为止。b）在其他病例中，密切监测24-72小时后，如果未出现血小板减少和溶血的改善以及SCr出现下降>25%。在血浆置换的初始阶段（4-5天），完成鉴别诊断，并使用血浆置换治疗可能的TTP。一旦诊断工作完成，只有在诊断出TTP（病例1和罕见的CAPS）时，才继续进行血浆置换。如果排除了所有其他诊断考虑为aHUS，则停止血浆置换，转为抗C5治疗（病例2）。妊娠相关HUS的治疗妊娠相关HUS既往通过血浆置换和/或血浆输注来治疗。然而，血浆治疗仅在半数患者中有效，在一项回顾性研究中，接受血浆置换的56名患者与未接受血浆置换的16名患者相比，晚期肾病的风险差不多（约50%）。人源单克隆抗C5抗体（eculizumab）的出现从根本上改善了aHUS的预后。尽管在三分之一的脐带血样本中检测到了该药物，但在妊娠期用药对母亲和胎儿似乎都是安全的，如阵发性睡眠性血红蛋白尿和aHUS。目前尚缺少抗C5治疗妊娠相关HUS的临床对照研究。然而，文献中报道了超过35例在妊娠或产后接受抗C5治疗的患者。大约90%的患者出现血液学和肾脏损害方面的缓解，但这一比例可能被高估，因为出版文献偏向于成功的结果。在一项对22例妊娠相关HUS的回顾性研究中，接受抗C5治疗的10名患者均出现血液学和肾脏缓解。值得注意的是，在10例患者中，有9例由于对血浆置换或输注缺少反应而开始抗C5治疗。接受抗C5治疗的患者和12名未接受抗C5治疗的6名患者（50%）在2年随访后均未出现终末期肾病。因此，根据合理的临床推断，对于高度可疑妊娠相关HUS的患者应接受抗C5治疗。由于妊娠生理或病理性改变可能需要增加抗C5药物的输入量和/或频率，因此在治疗过程中需要仔细监测补体阻断的程度。长期治疗持续时间不明确，决定应个体化。补体基因异常是抗C5治疗中止后aHUS复发的风险，包括妊娠相关HUS患者。妊娠期TTP的治疗妊娠相关TTP的治疗完全缓解率约为80-90%，与全球报道的TTP相似。然而，TTP合并PE/HELLP综合征显著增加了孕产妇死亡率（既往报道高达44%），随着治疗措施的改进，产妇结局也有所改善。PE/子痫和HELLP综合征在分娩后病情缓解，而对于TTP，仅推荐对血浆置换无反应或出现胎儿窘迫时考虑分娩。最后，对于TTP，应谨慎考虑血小板输注，只有在产科手术（如剖宫产）或在血浆置换前置入中心导管可考虑输注血小板，因为可能促进血栓形成和神经系统症状恶化，因此妊娠相关TTP应避免输注血小板。如果急需血小板输注，应与血浆置换同时进行。a）妊娠相关免疫性TTP的首次发病妊娠期免疫性TTP的标准治疗是血浆置换（血浆体积1.0-1.5，新鲜冷冻血浆40-60ml/kg），同时类固醇治疗，或作为脉冲剂量的甲泼尼松龙，或口服治疗（1mg/kg/天，在2-3个月后内逐渐减量）。如果分娩前检测抗ADAMTS13抗体阳性，免疫抑制药物的使用仅限于硫唑嘌呤、神经钙蛋白抑制剂和利妥昔单抗。据报道，在妊娠相关TTP中使用利妥昔单抗治疗的患者非常少，没有记录母体或胎儿毒性。然而，对231例孕妇使用利妥昔单抗的回顾分析证实其能够通过主动转运（胎盘Fc受体）跨过胎盘，尤其是在孕晚期。此外，在对90例孕期暴露利妥昔单抗（包括3例TTP）的活产新生儿回顾分析后发现存在血液异常或畸形，提示孕期使用利妥昔单抗应谨慎。因此，支持在妊娠期使用利妥昔的数据目前有限，应首选其他药物。然而，对治疗无反应的难治性免疫TTP，或提示母体或胎儿危急，可能需要分娩，允许使用进一步的免疫抑制疗法，包括利妥昔单抗。迄今为止，没有关于在妊娠期间使用卡普拉齐单抗（抗vWF的单克隆纳米体）的报道，妊娠期不能使用此药物。b）妊娠相关遗传性TTP首次发病遗传性TTP的诊断不太可能在疾病的初始阶段作出，因此患者如免疫性TTP一样最先需要血浆置换，在血浆置换获得TTP缓解后应重复检测ADAMTS13及突变分析。血浆交换后血小板计数快速恢复正常可能意味着缺乏抗ADAMTS13抗体（伴无法检测到ADAMTS13活性）。对aHUS、TTP和子痫前期/子痫/HELLP病史的患者下次妊娠的咨询和管理此类咨询需要多学科评估，并向患者提供关于母体（潜在的TMA复发和妊娠高血压）和胎儿（早产、胎儿生长受限和围产期死亡）的风险。值得注意的是，对于aHUS或TTP病史的妇女预防性使用低剂量阿司匹林尚无共识，这不是国家指南中阿司匹林预防性使用的指征。尽管如此，此类疾病罕见，预防性使用低剂量阿司匹林（孕15周之前开始）要根据具体情况进行讨论。既往aHUS病史患者目前对于有aHUS病史的女性来说妊娠不是禁忌症（表4）。首先，妊娠期或产后aHUS复发的风险比先前认为的低（约25%）。第二，现在已有有效的特殊治疗。在绝大多数aHUS病例中，抗C5治疗可逆转急性肾损伤，因此在aHUS发病后计划妊娠的女性通常具有正常或接近正常的肾功能。此外，对于妊娠期间aHUS复发的，及时抗C5治疗可最大限度地提高患者完全康复和足月活产的机会。目前，不建议使用预防性抗C5治疗。根据经验，在产后3-4个月内，应进行严密的临床和实验室监测。不过，有aHUS病史的女性妊娠的风险仍然很高，从孕第一周到产后3-4个月，都需要严密的监护。随访应包括：1）密切动态监测血压和尿常规（至少每周两次）；2）经常性多学科随诊（至少每4-6周一次）；3）定期实验室检查：血肌酐、尿蛋白、肝酶、溶血参数、sFlt1/PlGF（如有）；4）产科超声评估，通常包括20周子宫动脉多普勒，随后每4周进行生物指标测量和胎儿多普勒检查。应告知aHUS患者估计约有25%的复发风险。还应告知因亚临床或临床慢性肾病（即使在早期阶段）带来的潜在母体（肾功能恶化、PE/子痫、HELLP）和胎儿（早产、宫内死亡）风险。在某些情况下，明显已存在的肾功损害而非aHUS复发风险，可能限制了再次妊娠。肾移植患者风险进一步增加。尽管一些动物实验和临床数据表明PE/子痫与补体激活之间存在联系，在临床实践中，抗C5治疗并不能完全预防aHUS或阵发性血红蛋白尿症患者的PE/子痫发生。关于存在病理性补体变异患者子代aHUS风险的遗传咨询，应考虑到这样一个事实，即这些变异只是aHUS的风险因素，因此疾病的外显率不是100%。携带致病性补体基因变异的aHUS患者的大部分亲属通常不出现aHUS。在对aHUS病史患者亲属中的健康妇女计划妊娠前筛查补体基因变异，将根据当地的实践和遗传检测的法律框架个体化讨论。如果其他健康女性检测到致病性变异，则应在妊娠和产后密切监测。既往TTP病史患者a）免疫性TTP免疫性TTP恢复后的女性，再次妊娠复发的确切风险尚不清楚。这一风险主要取决于妊娠开始时ADAMTS13活性水平（如果无法检测到活性，则风险增加）。建议至少在早中晚孕期和产后连续监测所有免疫性TTP孕妇的ADAMTS13活性。应告知患者ADAMTS13严重降低至<20%可作为选择性治疗的适应症，以提高酶水平并防止TTP复发。还应了解可能需要的治疗带来的副作用：类固醇、硫唑嘌呤、神经钙蛋白抑制剂和血浆置换-这些疗法先于利妥昔单抗。b）遗传性TTP遗传性TTP，在没有血浆预防的情况下，后续妊娠复发的风险为100%。因此，预防性血浆输注应在妊娠10周左右开始，或在诊断妊娠后立即开始，并持续整个妊娠期和产后。根据经验，通常建议每10至21天使用10至15ml/kg血浆。这一方案需要调整以预防血细胞减少和溶血。一般情况下，血浆量和频率从妊娠约20周开始增加；在妊娠晚期，可能需要进行治疗性血浆置换，以防止血容量超负荷。治疗的目的是维持正常的血小板计数，防止溶血，理想情况下恢复ADAMTS13活性>20%。分娩通常在37周左右。通过减轻胎盘微血管闭塞性动脉血栓形成，对遗传性TTP预防性血浆输注可使胎儿和母亲预后良好。遗传性TTP的妇女应被告知，需要尽早开始预防性血浆输注，并连续监测胎儿生长和测定子宫动脉血流。遗传性TTP是一种常染色体隐性遗传病，因此患者子代受影响的可能性极低（近亲婚配除外）。PE/子痫/HELLP病史患者报告文献中的复发率从百分之几到65%不等。最近的个体患者数据荟萃分析，包括99415名女性，21%的妊娠期高血压和14%的子痫前期会复发。既往HELLP综合征患者下次妊娠出现先兆子痫的风险为18%，HELLP的复发率为7%。预防此类复发的措施是在孕16周前开始口服低剂量阿司匹林（75-150mg/d）。结论妊娠相关HUS和妊娠相关TTP治疗的新进展明显改善了这些TMA的妊娠结局。此类患者妊娠风险很高，应向患者提供有关潜在风险和并发症的客观信息，并在整个妊娠和产后进行多学科密切监测，这一点至关重要。未来还需要对妊娠相关TMA进一步研究，特别是新的治疗药物。表1 TMA的定义以及与TMA特征相关的主要妊娠期或产褥期疾病定义血栓性微血管病(TMA)TMA病理表现：内皮细胞肿胀和脱离基底膜，微循环血栓形成，肾脏肾小球基底膜出现“双轮廓”现象，系膜基质溶解或减少（系膜溶解）。通常根据临床病理三联征诊断：a)外周血小板减少（血小板计数<100 x109/L）b）机械性溶血性贫血（血红蛋白<10 g/dL，乳酸脱氢酶＞正常上限，无法检测到结合珠蛋白、血涂片显示碎裂红细胞）c）器官损伤TTPTMA主要表现为血液、神经受损、心脏也可能受累。通常与ADAMTS13血浆活性的遗传性或免疫缺陷有关。HUSTMA主要累及肾脏，可能有神经和心脏损害。可能与各种类型的内皮细胞损伤有关。aHUS是由补体旁路的失调导致HUS可出现肾外表现，TTP也可能与严重的肾脏疾病有关，单凭临床原因很难区分这两种情况。PE/E/HELLPPE定义为20周后出现高血压（收缩压≥140和/或舒张压≥90 mm Hg），并伴有≥1种以下新发情况：蛋白尿急性肾损伤（血清肌酐≥90 umol/L）ALT或ALT>40  IU/L±右上象限或上腹部疼痛。子痫除了定义PE的标准外，其特征是精神状态改变、视物模糊、中风、阵挛、严重头痛和持续视物不清血小板计数<100 x109/L，弥漫性血管内凝血，溶血胎儿生长受限，脐动脉多普勒波形异常，或死胎.HELLP综合征被认为是PE/E部分表现（PE/E中最严重的部分）PE/子痫和HELLP综合征与血管生成（胎盘生长因子）和抗血管生成（可溶性Flt1）之间的不平衡有关。目前，PE/子痫和HELLP综合征既不与获得性或遗传性ADAMTS13活性的严重缺乏（<20%）有关也不与遗传性补体失调相关灾难性抗磷脂综合征(CAPS)CAPS的定义是在持续性抗磷脂抗体（狼疮抗凝物、抗心磷脂和抗β2 GP抗体）存在的情况下，由广泛的小血管血栓形成引起的暴发性多器官损伤（脑、肾、肺、皮肤等）。通常与血小板减少症和机械性溶血性贫血有关表2 有助于妊娠相关TMA管理与治疗的临床情况TMA发生背景（PE/E、HELLP、严重分娩出血）最为重要。妊娠期间aHUS和TTP发病罕见。PE/E和HELLP综合征一直是妊娠相关TMA的主要原因到目前为止，还没有aHUS的诊断试验，补体检测，急性期阶段不需要遗传检测。补体正常也不排除妊娠相关aHUS。相反，补体激活特征并不等同于妊娠相关a-HUS（短暂的补体激活可能是内皮损伤的结果）妊娠相关aHUS或TTP发病罕见，但也可能被误诊为HELLP血清肝酶水平升高在aHUS中极为罕见无血小板减少也不排除妊娠相关aHUSHELLP综合征是一种主要累及肝脏而较少累及肾脏的TMA（最常见的肾脏病变是急性肾小管坏死）PE/E和HELLP综合征基本不表现为补体介导TMA分娩后48小时内肾脏/血液学参数的自发缓解对妊娠相关TMA的治疗至关重要血浆置换的益处仅在免疫ADAMTS13缺陷相关的TTP中得到证实在无尿的情况下（尤其是在分娩出血的情况下），应排除肾皮质坏死（多普勒超声，磁共振成像）如必要可行肾活检，可有助于鉴别急性肾小管坏死、TMA和其他急性肾损伤的原因表3 产后出血（PPH）相关TMA合并肾皮质坏死（RCN）特征产后出血（PPH）与TMAPPH（失血量>500mL）造成低血容量、胶体输注或弥散性血管内凝血所导致急性肾损伤（AKI）更罕见的是，与PPH相关的AKI可能具有TMA（溶血性贫血和严重血小板减少症）的特征，肾皮质坏死（RCN）（肾皮质不可逆性缺血性坏死）应排除（最好使用MRI或多普勒超声），以避免不必要的治疗（血浆置换、补体抑制剂）最近报告的18例PPH合并RCN患者中，所有患者都有溶血性贫血和AKI需要透析。溶血和血小板减少在未经特殊治疗的7天内消失。8例患者仍依赖透析治疗，10例有慢性肾脏疾病。高剂量（>2g）和长期使用氨甲环酸（TA）对“妊娠内皮”的潜在作用已被提出（TA是一种抗纤溶药物，可在大鼠中诱导实验性TMA）然而，PPH是一种危及生命的妊娠并发症，研究表明，在接受TA治疗的患者中，由于出血导致的死亡显著减少（第一次给药1g，第二次给药1g，30分钟后），没有肾副作用。表4 对有aHUS病史并计划妊娠患者的咨询为有aHUS病史的妇女提供妊娠咨询依据如下：1 有aHUS病史女性妊娠不再是禁忌妊娠或产后aHUS复发的风险似乎比先前估计的要低（约25%）有效的治疗方法（如eculizumab等抗C5治疗）2 妊娠诱发的aHUS复发的风险很难预测。既往妊娠顺利的不能保证下次妊娠不会发生。没有携带补体基因变异的妇女不能避免妊娠中不会发生aHUS3 在aHUS缓解和肾功能稳定的妊娠间隔时间以12个月为宜4 先前有aHUS的妇女，妊娠期复发比分娩后更频繁在出现抗C5治疗前，与胎儿死亡或早产的高风险相关5 慢性肾病（CKD）可能不适于妊娠aHUS后严重CKD后遗症或高血压可能在妊娠期间恶化，先兆子痫或HELLP综合征、ESRD和胎儿死亡的风险增加6 如aHUS复发，及时启动抗C5治疗可最大限度地提高患者完全康复和足月活产的机会7 目前还不推荐预防性抗C5治疗对于妊娠前已经接受抗C5治疗的妇女（尤其是肾移植患者），通常不应中断治疗8 有aHUS病史的女性妊娠属于高危人群如果妊娠，从第一周至产后三个月内，需强制多学科（产科、肾脏科、新生儿科和补体生物专家）监护

图1 两种形式的血栓性微血管病（TMA）的致病机制。A）血栓性血小板减少性紫癜（TTP）与ADAMTS13的严重缺乏有关，一种由肝脏产生的金属蛋白酶，可特异性切割血管性血友病因子（VWF）的超大（UL）多聚体，VWF是VWF中最具止血活性因子。ADAMTS13缺陷可能是获得性的（在免疫性TTP中针对ADAMTS13的抑制性自身抗体）或遗传性（遗传性TTP编码基因的隐性遗传等位基因纯合突变）（Upshaw-Schulman综合征）（约占3%）。因此，ADAMTS13缺乏导致血小板高粘附性VWF多聚体在循环中积聚，随后在微循环内自发形成微血栓，红细胞碎裂进一步促进血栓形成和器官缺血损伤。HUS可能由内皮细胞损伤的不同机制触发，导致这些细胞共同激活血栓前表型。最常见的溶血性尿毒综合征是与产志贺样毒素的大肠杆菌（STEC-HUS，由志贺样毒素引起的内皮损伤引起）和与恶性肿瘤、药物、自身免疫性疾病或感染有关的继发性溶血病。补体介导的非典型HUS（aHUS）与补体旁路失调有关。选择性C3转化酶是由C3b和Bb组成的旁路中的关键酶，处于持续的低度激活状态。有三种主要的抑制因子紧密控制该酶：因子H（FH）是一种附着在正常内皮细胞上的循环蛋白，另一种是膜结合辅助因子蛋白（MCP），它结合了C3b和分解C3b因子I（FI），FI和MCP编码基因或激活FB和C3编码基因的突变。不受控的C3转化酶的激活导致C5转化酶的生成，并将C5裂解成C5a和C5b，这将在内皮细胞表面形成膜攻击复合物，即无环毒性多蛋白结构。补体诱导的内皮细胞损伤和激活促进血栓形成和TMA过程。妊娠期间，妊娠期的抗血管生成状态（血管生成性血管内皮生长因子 VEGF和胎盘生长因子PlGF之间的相对不平衡）以及抗血管生成的可溶性fms样酪氨酸，可能促进了TMA的发生。TMA是激活内皮细胞表型的结果，导致内皮细胞肿胀（*）和基底膜剥离（如B所示；用甲苯胺蓝染色的肾活检半薄切片）。光学显微镜。放大x 100），最终导致血栓形成。

图2 妊娠及产褥期发生TMA的初始生物学检查流程。在诊断aHUS之前，应排除妊娠相关TMA原因（从上到下）。最有可能的诊断以彩色显示。

图3 孕期及产后TMA的处理流程。最有可能的诊断显示为彩色。

病例1一位38岁的妇女首次妊娠时孕24周时终止，原因是宫内胎儿死亡，并伴有严重的宫内发育受限和胎盘缺血变化。当时没有血液计数。第二次妊娠时，接受了低剂量阿司匹林和低分子肝素预防。妊娠初期的全血细胞计数正常。在34周时因为视力障碍、严重嗜睡和抑郁被转诊。实验室检查显示血小板计数最低（71 x109/L），乳酸脱氢酶升高，血涂片可见碎裂红细胞和血清肌酐正常。ADAMTS13检测不到（<5 IU/dL），但未检测到抗ADAMTS13抗体。诊断为遗传性TTP。接受了两次血浆置换，并在没有血小板输注的情况下剖腹产。分娩后进一步进行血浆置换，随后接受血浆输注。胎盘组织学显示无缺血改变。第三次妊娠期间，接受低剂量阿司匹林和低分子肝素的预防性治疗，并在整个妊娠期间进行了血浆输注，从妊娠中期开始，输注量增加，从第三个月开始，注射频率（x2/周）增加。在妊娠35周时剖腹产分娩健康婴儿。

病例2一位34岁孕妇在第二次妊娠顺利怀孕38周产下一健康男婴。五天后出院。产后三周，出现乏力。再次入院时血压为158/92 mmHg，体格检查无明显特殊情况。实验室检查：血清肌酐635 μmol/l，血小板计数110 x109/L，血红蛋白10g/dl，乳酸脱氢酶水平正常上限2.5倍和未检出结合珠蛋白。蛋白尿2 g/l，血涂片可见碎裂细胞。患者开始进行血浆置换（PEX），血清肌酐和血小板计数改变无反应。进一步检查显示C3，C4和CH50%正常。ADAMTS13活性下降至39%，但可检测到。抗核、抗DNA、抗心磷脂和抗β2 GPI抗体以及狼疮抗凝剂的检测均阴性。aHUS作为排除性诊断。入院后5天，停止血浆置换，开始抗C5治疗（eculizumab）。血小板计数迅速恢复正常，肾功能逐渐恢复。三个月后，基因测试显示补体因子H基因中可能存在致病性变体（c.773 c>T；p.Pro258Leu）。治疗9个月后停止抗C5治疗。aHUS未再复发。随后有两次成功妊娠。

病例3一位27岁女性在第一次妊娠33周时出现高血压（168/97 mmHg）和蛋白尿（1.7 g/l）。持续性头痛。次日蛋白尿加重（4.2g/l），并出现胎心异常。血清sFlt1/PlGF比值为48。剖腹产分娩一女婴（1760克）。分娩过程中出现严重出血，输注红细胞（6U）和血小板（2U），使用氨甲环酸（总量剂量：2g)，子宫压迫缝合止血。迅速发展为急性肾损伤（血肌酐峰值为366μmol/l）、严重少尿和血小板减少（最低值为39×109/l），LDH水平升高（正常上限的3.7倍）、未检测到结合珠蛋白，血涂片见碎裂红细胞。ADAMTS13活性为29%。由于最有可能的诊断是子痫前期和/或产后出血相关的TMA，因此未行特殊治疗。在重症监护室严密监测，并静脉滴注钙离子拮抗剂降压治疗。肾脏磁共振成像排除肾皮质坏死。血清肌酐和血小板计数从第6天开始逐渐改善，于第12天出院，伴有轻度肾功能损害、血小板计数正常、贫血（血红蛋白9.8 g/dL）和结合珠蛋白降低（0.3g/L；正常0.5-2.2）。9天后，肾脏和血液学参数恢复正常。