什么是前列腺癌的新型内分泌治疗?疗效如何?
2020-12-16 11:18:21
上世纪40年代,科学家查尔斯·哈金斯发现,手术移除睾丸可以显著改善前列腺癌的症状,并且可以诱导前列腺癌消退。这一伟大的发现奠定了前列腺癌内分泌疗法的基础。查尔斯·哈金斯也因此获得了1966年诺贝尔生理学和医学奖。
自此之后,雄激素剥夺疗法(ADT)就一直是晚期前列腺癌标准一线治疗的重要组成。早期的ADT主要通过手术切除睾丸来实现,这种方法可以减少90%以上的雄激素。随后,促性腺激素释放激素(GnRH)类似物(如亮丙瑞林,戈舍瑞林等)出现,这类去势药物可以抑制促性腺激素分泌,从而阻止睾丸雄激素的产生。
虽然手术去势和药物去势可以抑制睾丸激素的产生,但是肾上腺仍然可以产生少量的雄激素。同时,当癌症进入晚期,前列腺癌细胞甚至自身也可以产生少量雄激素。要阻断这些雄激素,ADT就不灵了。此时另一种内分泌疗法:雄激素受体拮抗剂,就应运而生了。
第一代雄激素受体拮抗剂,包括氟他胺、尼鲁米特,比卡鲁胺等,它们可以竞争性地与雄激素受体结合,从而导致雄激素无法和受体结合,进而阻断了后续的一系列功能。在这些药物中,比卡鲁胺相对更有效,它与雄激素受体的亲和力是羟基氟他胺和尼鲁米特的2~4倍。
虽然第一代雄激素受体拮抗剂可以在去势治疗的基础上,进一步抑制雄激素,但是好景不长。在某些情况下,发生突变的雄激素受体竟然会被第一代雄激素受体拮抗剂激活,从而开启后续一系列功能。在这种情况下,这类药物就不再有效了。在某些患者中,当雄激素受体拮抗剂不再起作用时,仅停止药物就可在短时间内阻止癌症的生长。 这种现象被称为抗雄激素戒断综合征。
随着科学的发展,目前我们已经有了多款新型内分泌药物,包括第二代雄激素受体拮抗剂,以及三相阻断雄激素合同的新型内分泌药物。与第一代雄激素受体拮抗剂相比,第二代药物和靶点的亲和力更强。更重要的是,即便是雄激素受体存在某些突变的情况下,也能高效地抑制受体激活。
第二代雄激素受体拮抗剂
截止目前,美国FDA一共批准了三种第二代雄激素受体拮抗剂,包括恩杂鲁胺、阿帕他胺,以及达洛鲁胺。和第一代雄激素受体拮抗剂相比,第二代药物对靶点的亲和能力要高很多。也就是说,和第一代药物相比,第二代药物能更好地和雄激素受体结合。
此外,我们知道,在存在某些雄激素受体突变的情况下,第一代药物会从拮抗剂变身为激动剂。简单说来就是雄激素受体突变的情况下,原来用来堵锁孔的假钥匙,可能会变成真钥匙,像雄激素一样开启后续的功能。在这种情况,第一代药物不但疗效大打折扣,而且还有可能助推前列腺癌的生长。
第二代药物就在很大程度上解决了这个问题,在存在某些雄激素受体突变的情况下,第二代雄激素受体拮抗剂仍然可以作为纯拮抗剂,而不会像第一代药物一样,变身为激动剂。
恩杂鲁胺是第一款上市的第二代雄激素受体拮抗剂。2012年,恩杂鲁胺被美国FDA批准上市,用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。
在化疗复发的患者中,恩杂鲁胺对比安慰剂,能够将患者的总生存期从13.6个月提高到18.4个月。而在未接受化疗的一线治疗中,恩杂鲁胺对比安慰剂,能将患者的影像学无进展生存率从14%提升到65%。此外,PROSPER 试验的结果还让恩杂鲁胺获得了非转移性去势抵抗性前列腺癌的适应症。
虽然恩杂鲁胺治疗耐受性良好,但是高剂量的恩杂鲁胺有可能提高癫痫发生的风险。对比恩杂鲁胺,阿帕他胺在中枢神经系统的药物浓度低四倍,这提示阿帕他胺更不容易穿过血脑屏障,因此可能具有更低的癫痫发生风险。
在SPARTAN试验中, 对比安慰剂,阿帕他胺可以将非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的无转移生存期从16.2个月增加到40.5个月,阿帕他胺使高转移风险患者的远处转移或死亡风险降低了72%。基于这项数据,美国FDA在2018年批准阿帕他胺用于非转移性去势抵抗性前列腺癌。2019年9月6日,阿帕他胺正式获得中国国家药品监督管理局批准上市,成为国内首个治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的药物。
在2020年的ASCO年会上,阿帕他胺SPARTAN III期研究最新数据公布。结果显示,与安慰剂相比, 阿帕他胺可以显著提高患者总生存期。两组患者中位总生存期分别为73.9个月和 59.9个月。
此外,TITAN研究显示,阿帕他胺+ADT治疗能够显著延长内分泌治疗敏感性转移性前列腺癌患者的总生存期,降低33%的死亡风险,并将影像学进展或死亡风险降低52%,同时安全性良好 。
2020年8月14日,阿帕他胺获中国国家药品监督管理局上市批准,用于治疗内分泌治疗敏感性转移性前列腺癌。
三相阻断雄激素合成的新型内分泌疗法
我们知道,虽然去势治疗可以最大限度地减少雄激素的分泌,进而延缓前列腺癌的疾病进展,但是随着疾病的发展,我们会遇到新的麻烦。比如,在疾病晚期,前列腺癌组织会自己产生雄激素,自给自足。这时候就需要新的治疗策略。
在雄激素的合成过程中,有一种酶发挥着重要的作用,它就是CYP17酶。如果我们抑制了这种酶,雄激素就无法正常合成。没有雄激素的供应,前列腺癌的养料也就中断了。这就是雄激素合成抑制剂的作用原理。
雄激素合成抑制剂可以同时抑制睾丸、肾上腺以及癌细胞产生的雄激素,因此也被成为三相阻断的新型内分泌疗法。
2011年,美国FDA批准醋酸阿比特龙用于转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗。醋酸阿比特龙是首个被批准上市的前列腺癌新型内分泌疗法,也是目前唯一一款上市的雄激素合成抑制剂。2015年,醋酸阿比特龙获批在中国上市,用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。
2018年,美国FDA进一步批准醋酸阿比特龙用于治疗高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌。同年,这一适应症也在中国获批。
三项阻断雄激素合成的新型内分泌疗法给晚期前列腺癌的治疗格局带来重大的变化。三期临床试验数据显示,对于曾经接受过化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者, 阿比特龙+泼尼松对比安慰剂+泼尼松,可以将患者的中位总生存期从11.2个月,提升到15.8 个月。阿比特龙组在影像学进展,PSA下降程度,以及疼痛缓解方面也有所改善。
化疗前使用阿比特龙, 患者的获益也很显著。三期临床试验数据显示,对于未使用过化疗的患者,阿比特龙+泼尼 松对比安慰剂+泼尼松,可以将患者中位总生存期从30.3个月,提升到34.7个月。中国真实世界研究的数据也显示,越早使用阿比特龙,PSA应答率越高。
对于转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌, LATITUDE研究显示,ADT+醋酸阿比特龙+泼尼松治疗,可以显著延长高危患者的生存期, 中位生存期可以达到53.5个月。而单纯ADT治疗的中位生存期只有36.5个月。ADT+醋酸 阿比特龙+泼尼松治疗将患者的死亡风险降低了34%。
同时,ADT+醋酸阿比特龙+泼尼松治疗,还可以显著延长高危患者的影像学无进展生存期至33个月,而单纯ADT治疗的中位影像学无进展生存期只有14.8个月。