5月30日，美国FDA正式批准雷莫芦单抗（Cyramza）+厄洛替尼作为一线治疗EGFR 19外显子缺失或21外显子L858R突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。基于全球、随机双盲、安慰剂对照、III期RELAY研究的疗效和安全性。雷莫芦单抗+厄洛替尼相比安慰剂+厄洛替尼显著改善患者的无进展生存期（PFS，19.4 vs 12.4个月）。PFS完胜目前所有三代EGFR-TKI抑制剂。
A+T(抗血管+靶向)模式是去化疗治疗策略中非常重要的手段，既往有基础研究表明同时阻断EGFR/VEGF通路，具有协同抗肿瘤活性，并延缓TKI耐药的发生。既往JO25567以及NEJ026研究探索A+T模式取得了不错的结果，ESMO2019上的CTONG1509以及2020ASCO的RELAY研究研究进一步确认了A+T模式的有效性。因此雷莫芦单抗+厄洛替尼获批也在情理之中。
EGFR通路和VEGF通路的cross-talk[1]
2019ASCO年会，雷莫芦单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的RELAY研究以口头汇报的形式进行了展示。2019-10-4文章全文发表于《Lancet Oncol》上。该项研究旨在探索雷莫芦单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。研究共分为三部分：A部分为1b期单臂试验，探索安全剂量；B部分为随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验；C部分为针对亚裔人群的单臂、探索性试验。本次主要报告B部分的结果。2016-1-28至2018-2-1期间，共纳入449例患者入组，数据截止时经过20.7m中位随访，雷莫芦单抗组PFS达19.4个月，而安慰剂组PFS为12.4个月（HR=0.59，p＜0.001），预设的各个亚组均显示了一致的获益趋势，无论是男性or女性、亚裔or非亚裔、19del or 21L858R。其中19del患者雷莫芦单抗组和安慰剂组PFS为19.6m和12.5m（HR=0.65），L858R患者PFS分别为19.4m和11.2m（HR=0.62）。安全性方面：两组3级及以上治疗相关不良反应发生率分别为72%和54%，两组分别有10%和2%的患者因治疗相关的不良反应导致剂量调整，其中联合治疗组导致剂量调整最常见不良反应是蛋白尿8%。耐药后，两组T790M突变发生率发生率分别为43%和47%，无显著统计学差异。JO25567研究是首个探索血管靶向与一代EGFR-TKI联合治疗的疗效及安全性II期研究【既往ECOG1594研究证实，单纯化疗已进入瓶颈期（紫杉醇+卡铂/顺铂、吉西他滨+顺铂、多西他赛+顺铂），中位OS在7.4-8.1个月】，尽管这一治疗策略给患者带来巨大的PFS获益，但ASCO2018年会公布的最终OS数据显示，联合组和单药组的中位OS分别为47个月和47.4个月，差异不仅没有统计学意义，甚至在数值上都相差无几。随后进行的更大规模III期NEJ026“完美”重现了II期JO25567研究数据，再次提示一代EGFR-TKI的基础上联合贝伐单抗所带来的巨大PFS获益不能转化为OS的获益。
NEJ026研究，一线使用贝伐珠单抗+厄洛替尼（A+T，112例，用药剂量：厄洛替尼150mg qd+贝伐单抗15mg/kg每3周一次）或单药厄洛替尼（114例）治疗晚期EGFR突变非鳞NSCLC患者。ASCO2018公布了PFS，分别是16.9 VS 13.3个月（HR=0.605），ASCO2020公布了OS。结果显示，两组的中位OS分别是50.7 VS 46.2个月（HR：1.00；95%CI，0.68至1.48），虽然A+T组的中位总生存期有所延长，但没有显著差异。另外，进展后两组分别有25.9%（联合组）及23.2%（单药组）在二线接受奥希替尼治疗，中位PFS2分别为28.6 VS 24.3个月，差异同样无统计学意义。CTONG1509研究是吴一龙教授牵头，由国内多个研究者共同发起的一项比较一线贝伐单抗联合厄洛替尼vs厄洛替尼单药在中国晚期EGFR突变NSCLC中疗效和安全性的全国多中心、随机对照的III期临床研究（总共纳入311名）。主要研究终点是独立评审的PFS。
总体研究设计与既往A+T研究相似，本研究结果A+T组中独立评审的mPFS达18个月，单药组mPFS为11.3个月（HR0.55，p＜0.001）。预设的各个亚组均显示了一致的获益趋势，无论是男性or女性、亚裔or非亚裔、基线有脑转移or无脑转移、19del or 21L858R。
其中19del患者联合治疗组相对单药组疾病进展风险的HR为0.62；L858R患者联合治疗组相对单药组疾病进展风险的HR为0.51，结果上看L858R患者接受A+T治疗的获益似乎更加显著，PFS高达19.5个月，比TKI单药的9.7个月延长了近10个月，这也是目前抗血管联合EGFR-TKI治疗前瞻性临床研究中达到的最好的结果。另外A+T的治疗模式在脑转移的患者中也有很好的疗效，HR值的结果很不错。其中的机制虽然还不清楚，可能与贝伐珠单抗对治疗晚期NSCLC伴脑转移患者有很好的疗效有关。
安全性方面，联合治疗组与既往A+T研究不良反应相似。另外，在本研究中A+T组较T组耐药后产生T790M突变发生率降低，而其他突变和扩增形式也较少，提示耐药形式相对单纯。III期NEJ026研究提示一代EGFR-TKI+贝伐单抗所带来的巨大PFS获益不能转化为最终的OS获益。巧合的是，2020ASCO年会，一项纳入5项研究共计1230例患者的荟萃分析同样发现，联合抗血管生成治疗可以给患者带来PFS的获益（HR=0.59，95%CI: 0.51-0.69, P＜0.01），但这一巨大获益未能转化为OS的获益（HR=0.90，95%CI：0.68-1.19, P= 0.45）(摘要号：9569)。PS：患者疾病无进展生存时间(PFS)延长，生存质量提高，意义也非凡。目前，多项研究显示联合贝伐单抗未能给患者带来最终的OS获益；而联合雷莫芦单抗及安罗替尼最终结果如何？RELAY研究提示，雷莫芦单抗+厄洛替尼组PFS显著优于厄洛替尼组（达19.4 VS 12.4个月），不过在OS结果出来前，这一治疗策略能在多大程度上改变临床实践不得而知。安罗替尼是小分子血管靶向药物，单药有效是其与贝伐珠单抗和雷莫芦单抗的最大区别。目前，上海市胸科医院正牵头进行安罗替尼和厄洛替尼联合治疗的研究，最终数据尚未公布，也期望这一研究可以打破目前联合血管靶向未改变OS的情况，为患者带来获益。
参考资料
1. Pharmacology&Therapeutics.2011,131(1)：80-90
2. Naumov et al, Clin Cancer Res 2009
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