癌症靶向疗法为何容易产生耐药？Science：狡猾的癌细胞“故意犯错”求生

我们体内的细胞无时无刻都在更新。人的一组遗传信息的长度为30亿个碱基对，为确保细胞存活，要保证每次复制都能高精度完成。对于癌细胞，却并非如此。

近日，由澳大利亚Garvan医学研究所的David Thomas教授领导的团队通过研究包括黑色素瘤、胰腺癌、肉瘤和乳腺癌等在内的多种癌症，发现癌细胞在暴露于癌症治疗后，通过复制DNA时产生大量错误，进而产生耐药性以求生存。相关研究结果发表在《Science》杂志上。

DOI: 10.1126/science.aau8768

这一结论不由得让人想起，2017年同为《Science》杂志上的一篇文章结论。在该论文中，来自于约翰·霍普金斯大学基默尔癌症中心（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center）的科学家们发现，近2/3的癌症突变源于DNA复制过程中随机发生的错误。DNA复制出错是导致癌变的主要因素。

近2/3的癌症突变源于DNA复制过程中随机发生的错误

DOI: 10.1126/science.aaf9011Article

目前，晚期癌症患者面临的主要问题就是抗药性，即便是有效的治疗方法最终难以避免。Thomas教授说道，我们已经发现了癌细胞产生耐药性的基本生存策略，这为我们提供了新的治疗思路。

具体来说，研究人员开始通过分析来自癌症患者的活检样本（在接受靶向癌症治疗之前和之后）来分析治疗耐药性的潜在驱动因素。靶向疗法是许多癌症的常见治疗方法，它的原理是通过干扰肿瘤生长所需的分子来阻止癌症的生长。但是，癌细胞会积累基因突变，导致治疗失败。

结果让人惊讶，接受靶向疗法患者的癌细胞显示出的DNA损伤水平要比治疗前高得多，而已知这些治疗并未直接损伤DNA。随后，研究人员使用全基因组测序来分析治疗如何导致癌症基因组加速进化。实验表明，接受靶向疗法的癌细胞会经历一种称为应激诱变（SIM）的过程。与未接受抗癌药的癌细胞相比，它们产生的随机基因变异率要高得多。细菌产生耐药性也是同样的原理。

靶向疗法后，乳腺癌细胞产生的DNA损伤

为了弄清楚应激在人类癌细胞中诱变的机理，研究人员进行了大规模筛选，使癌细胞中的每个基因单独沉默，以寻找有助于耐药性的特定途径。

结果发现，当沉默mTOR基因时，癌细胞停止生长，但是在进行癌症治疗的情况下反常地加速了进化，mTOR信号传导使癌细胞能够改变参与DNA修复和复制的基因的表达，高保真聚合酶转变为容易出错的聚合酶，这样就出现更多的基因变异。基因不稳定对细胞是有害的，狡猾的癌细胞利用这一点。一旦出现耐药基因，这些癌细胞又变回高保真复制途径，确保有耐药性的癌细胞活下去。

研究人员表示，这项发现开辟了新的潜在策略，将常规的靶向癌症治疗与靶向DNA修复机制的药物相结合，可能会带来更有效的治疗方法。

随后，研究人员在胰腺癌的小鼠模型中测试了这一策略的可行性。结果显示，与单独使用癌症治疗药物Palbociclib（帕博西尼）相比，通过将Palbociclib与Rucaparib（瑞卡帕布，一种可选择性靶向DNA修复受损细胞的药物）联合使用，它们可以在30天内将肿瘤生长减少近60％，小鼠生存期也更长。

Thomas教授表示：“我们的发现开辟了新的潜在策略，这些策略可以预防癌症中由应激引起的诱变，或在已经产生耐药性的癌症中更有效。”

参考资料：

[1]Revealed: How cancer develops resistance to treatment

[2]Making Mistakes: Cancer Develops Drug Resistance Through Stress-Induced Mutagenesis

[3]癌症“坏运气”？Science：近2/3癌症突变源于DNA复制出错！