【2977】周彩存教授：早期肺癌免疫治疗ESMO再放光彩——IMpower010更新数据解读
2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于2021年9月16日~21日以线上形式召开，此次会议上公布了多项关于肺癌药物研究新进展的重要结果。【肿瘤资讯】特别邀请到上海市肺科医院的周彩存教授为大家介绍2021 ESMO肺癌辅助免疫治疗最新进展，并进行深度解析。
肺癌治疗自从进入免疫时代，无论是在广泛期小细胞肺癌还是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域，均观察到显著的临床获益。今年，免疫治疗继续开疆拓土，在早期NSCLC的辅助治疗及新辅助治疗领域，亦取得亮眼佳绩。2021 ESMO大会上，IMpower010 研究再次公布了术后复发相关临床数据。
免疫辅助治疗新发现——阿替利珠单抗降低术后复发风险
60%的Ⅰ-Ⅲ期NSCLC患者根治性切除手术后依旧会复发，如何进一步降低复发风险，提高此类患者治愈率成为临床中的重要问题。近期公布的IMpower010研究结果为辅助免疫治疗在可切除NSCLC患者中的临床疗效提供了证据支持（图1）。
图1 IMpower010研究设计
阿替利珠单抗辅助治疗显著降低Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者术后复发风险
IMpower010研究中，对比了辅助化疗后阿替利珠单抗和最佳支持治疗（BSC）在可切除NSCLC患者中的疗效，是首个辅助免疫治疗取得阳性结果的Ⅲ期研究。中期分析时，结果显示在PD-L1 TC≥1% Ⅱ-ⅢA期患者（HR，0.66；95%CI：0.50，0.88）和所有随机化Ⅱ-ⅢA期患者（HR，0.79；95%CI：0.64，0.96）人群中，和BSC相比，阿替利珠单抗具有显著的无病生存期（DFS）获益（图2），而ITT人群（所有随机化ⅠB-ⅢA期）中DFS获益未超过显著性边界。因此，IMpower010研究证实辅助化疗后阿替利珠单抗的应用可在标准辅助化疗的基础上进一步降低Ⅱ-ⅢA期患者的复发风险，必将带来临床实践的改变。该研究中期分析结果已在《柳叶刀》发表。2021年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）授予阿替利珠单抗辅助治疗的优先审评资格，用于肿瘤PD-L1 TC≥1%术后经含铂方案化疗的NSCLC患者。
图2 PD-L1 TC≥1% Ⅱ-ⅢA期、所有随机化Ⅱ-ⅢA期和ITT患者的DFS分析
阿替利珠单抗组复发率更低，延缓PD-L1 TC≥1%Ⅱ-ⅢA期患者复发时间
今年ESMO年会上，对两组的复发部位和后续治疗进行分析。阿替利珠单抗组的复发率更低，在PD-L1 TC≥1%Ⅱ-ⅢA期人群中，两组分别是29.4% vs 44.7%。所有随机化Ⅱ-ⅢA期患者中，两组的复发率分别是33.3% vs 43.0%；所有ITT人群中，两组复发率分别是30.8% vs 40.8%（图3）。而两个研究组各人群间观察到相似的复发模式，局部区域复发、远处转移和脑转移发生率类似（图4）。在PD-L1 TC≥1%Ⅱ-ⅢA期人群中，阿替利珠单抗组的从随机至复发时间优于BSC组，分别为17.6 个月vs 10.9个月（图5）。BSC组的复发后CIT使用率更高，达到阿替利珠单抗组的3倍（图6）。这一高频率的CIT的应用是否会对总生存（OS）造成影响，还需要进一步随访。同时，辅助治疗阶段使用过免疫治疗对于复发转移后的CIT疗效是否有影响同样需要探索。
图3 PD-L1 TC≥1% Ⅱ-ⅢA期、所有随机化Ⅱ-ⅢA期和ITTⅠB-ⅢA期患者的疾病复发率分析
图4 PD-L1 TC≥1% Ⅱ-ⅢA期、所有随机化Ⅱ-ⅢA期和ITTⅠB-ⅢA期患者的疾病复发模式分析
图5 PD-L1 TC≥1% Ⅱ-ⅢA期、所有随机化Ⅱ-ⅢA期和ITTⅠB-ⅢA期患者的从随机至复发的时间
图6 复发后全身性的非方案抗肿瘤治疗分析
分析显示，PD-L1≥50%的患者是最大获益人群【HR为0.43（95%CI：0.27，0.68）】，1%~49%患者亚组HR=0.87（95%CI：0.60，1.26），PD-L1<1%患者亚组HR=0.97（95%CI：0.72，1.31），获益相对有限。周教授指出，亚组的探索性分析目前无法下确证性结论，但这启发我们对于PD-L1低表达人群可能需要进一步通过临床特征和分子特征去找到使用免疫辅助治疗获益的优势人群。与晚期患者治疗不同的是，PD-L1低表达人群我们尚可一线选择免疫联合化疗，但在辅助治疗阶段，目前并没有充分的证据去支持使用联合模式能为患者带来获益，并且既往像NEJ009这种在TKI+化疗维持用于晚期治疗的数据也告诉我们，长期使用化疗在安全性上会有很大的挑战。时至今日，我们肿瘤科医生对治疗方案已经不仅仅满足于疗效的提高，而是要为患者找到兼顾疗效和生活质量的个体化方案。对于需要维持治疗较长时间的模式，我们需要像免疫单药或者TKI单药这种耐受性好的治疗方案才有可能保证患者的生活质量。
此外，在探索性分析中，PD-L1≥1% Ⅱ-ⅢA人群排除EGFR/ALK阳性患者后，DFS HR值从0.66进一步下降至0.62（图7），提示驱动基因阴性人群的潜在获益可能更大。
图7 DFS亚组分析
因此，未来还需要进一步厘清免疫辅助治疗的最大获益人群。而免疫新辅助治疗和辅助治疗的孰优孰劣，免疫治疗和化疗的最佳联合方式等都需要进一步探索。
周教授还指出免疫治疗踏足早期肺癌治疗领域，获得的研究成果是可喜的，但不论是免疫辅助治疗还是新辅助治疗，我们还需要更多的重复和尝试来验证研究结果对于真实世界的实际应用价值，但不可否认IMpower010的研究结果极可能会成为又一个改写临床诊疗模式的“里程碑”。ESMO圆满落幕之下，带给我们领域进展的同时，仍需要临床医生与医药工作者们的共同努力，积极探索，为肿瘤患者带来更多的“机遇”和获益。
排版编辑：肿瘤资讯-吴昊