可治性罕见病—铁粒幼红细胞性贫血
一、疾病概述
铁粒幼红细胞性贫血(sideroblastic anemia，SA)是一组病因不同的血红素合成障碍和铁利用不良所引起的贫血。特点是骨髓中出现大量“环形”铁粒幼红细胞，且铁剂治疗无效。其病因可分为遗传性和后天获得性两大类（见表1）[1]。遗传性又分为X性联隐性遗传或常染色体隐性遗传。获得性大部分呈原因不明的特发性，但亦可继发于药物、毒素或由其他疾病诱发。不论是遗传性或获得性SA患儿均以对吡多醛（维生素B6）治疗反应的效果而进一步定为效应性或无效性，其中以遗传性对维生素B6反应较佳。
表1 铁粒幼红细胞性贫血的主要分类
1．遗传性
(1)X连锁隐性遗传
①ALA合成酶缺乏
②粪卟啉原氧化酶或血红素合成酶缺乏
(2)常染色体隐性遗传
2．获得性
(1)特发性
(2)继发性
①药物或毒索：抗结核药物（异烟肼、环丝氨酸、吡嗪酰胺），抗肿瘤药物（氮芥、硫唑嘌呤类），氯霉素、铅、乙醇等
②继发于其他疾病：血液系统疾病（如白血病、骨髓增生性疾病、溶血性贫血、巨幼贫等），恶性肿瘤、结缔组织病、感染、内分泌或卟啉代谢性障碍等
正常人骨髓的幼红细胞胞质内可见少量铁存在，用铁染色时可见30%—60%的幼红细胞中有细小的铁粒，但数量仅l～2粒，最多不超过5粒。而本病的幼红细胞中不但含粗大的铁粒，数量多且质量呈病态性。其简要的发病机制如下[2]：在血红素生物合成过程中，某些酶缺乏或生化过程发生障碍时，即可导致幼红细胞内非血红素铁的过量蓄积，产生病态的铁粒幼红细胞。血红素合成途径的第1步是苷氨酸和琥珀酰辅酶A形成8-氨基γ-酮戊酸(δ-aminolevulinic acid．ALA)；其最后一步为铁和原卟啉结合形成血红素，这两个关键性的步骤都在幼红细胞的线粒体内进行。假如ALA合成酶产生缺陷或吡哆醇（即维生素B6）在酸作用下合成5-磷酸吡哆醛的辅酶化过程中发生故障，即可使原卟啉不能充分合成，铁与原卟啉不能结合，使幼红细胞的线粒体内铁超负荷，堆积成“环形”铁粒幼红细胞。在光镜下可见铁粒在幼红细胞核的周围呈环状或至少1／3环状。在电镜下此种异常的线粒体变形、肿胀、破裂，铁以尘状或斑状沉积于线粒体的内嵴，失去铁蛋白或含铁血黄素的超微结构。这种铁是三价的磷酸盐，而三价铁是不能与卟啉环结合为血红素的。正常幼红细胞的线粒体是环绕核的，故病态线粒体的铁粒在显微镜下亦为环形。这种形态异常细胞在功能上亦不正常，其DNA、RNA及蛋白质合成均受抑制。由于铁沉积，也抑制了中幼红细胞进入细胞增殖周期，以致出现红细胞无效造血现象。
二、临床特征
遗传性或获得性铁粒幼细胞性贫血的临床表现相似。病程发展多呈缓慢或良性过程，常以贫血表现来就诊。有皮肤黏膜不同程度的苍白或轻度黄染，半数有肝大脾大但较轻，故有时不能触及，后期发生血色病（即含铁血黄素沉着症）时，则肝脾常肿大显著。出血表现偶见。在遗传性病例中多为家庭中的年长儿首先发病。性联隐性遗传者多为男性发病而女性传递，由于传递者均无严重贫血故临床上葚少女性严重患者。而特发性者，男女均可发病。继发性患者除有本病的特点外，尚有原发病的症状或有应用相关药物的病史。
三、诊断
根据常见的临床表现及基因检测可确诊。
患者多由贫血及周围血形态异常而经骨髓检查确诊，诊断依据主要有以下3点：①低色素性贫血，一般为轻中度贫血，血红蛋白(hemoglobin，Hb) 70～100 g/L，少数亦可有重度贫血(Hb 30～60 g／L)，遗传所致者成熟红细胞多呈典型的、数量不等的小细胞低色素性。获得者则可同时见到正色素正细胞性或大细胞性；网织红细胞不高甚至减低；外周血涂片有时可见幼稚红细胞；白细胞、血小板计数一般正常。②骨髓红系增生明显，以中幼红细胞为主，亦可有巨幼变（对叶酸有反应者可见巨幼红细胞改变），有时可见病态造血现象，胞质可见空泡、浆量少，血红蛋白形成缺乏。骨髓涂片铁染色可出现大量环形铁粒幼红细胞（见图1），一般>15%。③血清铁含量增高，转铁蛋白饱合度大于正常，血清总铁结合力降低，铁利用率下降。红细胞游离原卟啉增高。中性粒细胞碱性磷酸酶积分降低。
本病多为常染色体隐性遗传，如SLC25A38（位于3p22.1）、GLRX5（位于14p32.2）、MLASA]PUS1(位于14p24. 33)、MLASA/YARS2（位于12pll.21）、SLC19A2（f谚于lq23.3）或X连锁隐性遗传，如ALAS2（位于Xpll.21），ABCB7（位于Xq13）．3，还有一些未知突变，如PMPS等。另有一部分患者找不到明确的基因突变点。
四、鉴别诊断
1、缺血性贫血
是小儿最常见的贫血，常发生于6个月至3岁的婴幼儿。具有小细胞低色素性，血清铁、铁蛋白和转铁蛋白饱合度降低，血清总铁结合力上升，网织红细胞计数降低，骨髓铁染色可见铁粒幼细胞减少，铁剂治疗有效。
2、地中海贫血
多有家族史，地区性比较明显。具有小细胞低色素性，伴特殊面容，肝脾往往明显肿大。血涂片中可见靶形红细胞及有核红细胞，血红蛋白电泳A2及F增高，或出现血红蛋白H或Bart等。血清铁增高，红细胞游离原卟啉( free erythrocyte protpporphyrin，FEP)正常，骨髓铁粒幼细胞增多，通过基因诊断可确诊。
3、铅中毒贫血
红细胞中可见嗜碱性点彩，血清中铅含量增加，红细胞和尿中原卟啉明显增加。FEP/Hb可高至17.5 μg/g似上。
4、感染性贫血
多呈小细胞正色素性贫血，偶呈低色素性。血清铁及总铁结合力均降低，骨髓中铁粒幼细胞可增加，但无环形铁粒幼细胞的增加。
五、治疗
SA的治疗主要包括维生素B6等药物治疗、输血治疗及造血干细胞移植治疗。
(1)维生素B6：遗传性及获得性SA患儿，均应首先试用大剂量维生素B6治疗，不沦早期效果如何均应较长期服用。约半数患者有不同程度的疗效，一般每日剂量为50～200 mg，对此药反应良好者称为吡哆醛效应性贫血(pyridoxin-responsive anemia)，此类患儿和维生素B6。缺乏症所致的贫血不同，前者并不具有典型的皮炎、舌炎及痉挛等维生素B6缺乏症的征象。
(2)对维生素B6治疗无效的病例，可试用磷酸吡哆醛或色氨酸。亦可试用叶酸、维生素B12、丙酸睾丸酮、免疫抑制剂或肾上腺皮质激素等，偶获疗效。
(3)对症治疗：对重度贫血者应予输注红细胞治疗，体内如有过量的铁沉积，应予去铁治疗。
(4)对继发性患者应积极治疗原发病或停用有关药物等。
(5)先天性患者或输血依赖严重且药物治疗无效者如找到合适供者可考虑行异基因造血干细胞移植(allogenetic hematopoietic stem cell transplantation,allo - HSCT).
六、典型病例
忠儿，男，15岁，浙江金华人，因“发现贫血10年余”来血液科就诊。患儿于10年前因面色苍白至当地医院就诊，当时查Hb 40 g/L，MCV 75 fl，MCH 24 pg，MCHC 295 g/L，当时诊断为缺铁性贫血，未进一步检查，予输血及补铁治疗，后家属未再至医院行正规复查。数年后患儿再次因面色苍白而就诊。仍为小细胞低色素性重度贫血，再次子输血和补铁治疗，治疗半年后贫血无明显好转，遂转诊至我院血液科，进一步行骨髓及铁蛋白，血清铁，总铁结合力及转铁蛋白饱合度检查，结果发现血清铁及转铁蛋白饱合度明显增高，总铁结合力则下降，而骨髓铁染色提示环形铁幼粒细胞比例高达30%～40%，考虑铁幼粒细胞性贫血，遂行相关基因检测，结果提示为ALAS2基因突变，再取母亲外周血验证，其母为携带者，具体突变情况见表2及图2。
治疗及转归：该患者明确诊断后曾予大剂量维生素B6口服一段时间，疗效不显著，呈输血依赖。因一直未正规随访，多处于重度贫血状态(Hb30～60g/L)，后于2015年下半年咨询移植事宜，与其胞姐HLA配型10位点全相合，于2016年4月行全相合同胞allo-HSCT．移植后1月余血象即基本恢复正常，目前血象完全正常，恢复正常上学。