看图识病（135）：步态不稳，构音障碍和头痛
69岁的男子，步态不稳，构音障碍和头痛。
图例：轴向FLAIR图像（A，B和C）显示出弥漫性浸润性病变，没有太多肿块，涉及右侧颞，顶叶和枕叶，右侧基底神经节和丘脑，横过胼胝体，并累及左侧丘脑，基底神经节，和左岛叶皮层。
答案：脑胶质瘤病
1 概述
脑胶质瘤病 (gliomatosis cerebri, GC) 是一种原发性脑瘤, 以神经胶质细胞弥漫性增生而原有大体解剖结构保持相对完整为特征；Nevin于1938年首次提出“脑胶质瘤病”的概念；1986年Troost等基于临床症状、影像学检查及活检病理, 第一次于患者生前确诊GC。由于GC恶性程度较高、临床及影像学表现特异性不强, 因此只有在尸检时才被确诊。近年来随着神经病理学和影像学的发展, 临床病例报告逐渐增多, 但在病理活检前对疾病做出诊断仍存较大难度。
1.1病因及发病机制
GC的病因未明, 其发病机制主要有三种假说：⑴神经胶质系统先天性发育不良, 导致胶质细胞间变为瘤细胞并呈弥漫性浸润性生长；⑵肿瘤起源于多个瘤细胞分化中心并呈弥散性浸润生长；⑶肿瘤细胞呈灶内增殖扩散或区域性转移扩散。关于瘤细胞起源, 亦众说纷纭；2007年WHO对中枢神经系统肿瘤分类时,将GC归为神经上皮组织起源肿瘤中的星形胶质细胞肿瘤。
1.2组织病理学表现
依大体形态将GC分为I型和Ⅱ型；I型主要表现为弥漫性浸润性生长, 一般无明显肿块、结节、囊变等；Ⅱ型较为少见, 可能由I型发展而来, 表现为在I型基础上出现肿块、结节、囊变等明显密度变化区, 具有高级别胶质瘤特点。
肿瘤浸润区一般表现为：脑组织轻微肿胀, 灰质和白质及浸润区和非浸润区分界不清, 主要累及脑白质, 保留组织结构大体轮廓；镜下可见各类分化程度不同的瘤细胞沿神经束及血管周围浸润性生长, 呈椭圆形或梭形, 多数体积小, 胞质少, 核形态多样但少见分裂相。多数瘤细胞起源于星形胶质细胞, 因此其超微结构类似于星形胶质细胞的超微结构；主要表现为核内染色质均匀分布, 胞浆及胞突内含有多少不等的中间丝, 缺少细胞连接, 胞外无胶原及高电子密度的基质。
1.3影像学表现
影像学检查对GC的诊断有重要价值, CT表现为弥漫性等密度/低密度改变, 缺乏特异性；MRI表现为以长Tl、长T2为主的弥漫性信号改变, 边界不清, 增强扫描：I型无明显强化, Ⅱ型表现为弥漫性病变区域内可见部分强化。
由于MRI的独特优势, 目前其已成为GC的首选影像学检查；主要表现为瘤细胞广泛浸润和白质脱髓鞘改变, 占位效应不明显, 少见结节、囊变等改变；累及两个以上脑叶, 甚至脊髓；胼胝体最常受累, 表现为弥漫性肿胀, 边界模糊, Essig等认为此征象对诊断GC有重要价值；病变区在T1像上为低信号/等信号, 在T2像及FLAIR像上为高信号/混杂高信号, 其中T2像和FLAIR像可以清晰显示病变范围、形态；增强扫描多无强化, 偶见部分强化, 这表明血脑屏障遭到破坏, 肿瘤侵及脑膜及血管, 提示该区域恶性变。
尽管MRI对GC的诊断有重要价值, 但其显示病变仍小于实际浸润区。磁共振波谱 (magnetic resonance spectroscopy, MRS) 作为对GC的补充性检查, 能定量检测肿瘤的能量代谢及生化改变, 表现为NAA降低, Cho、Cho/Cr及Cho/NAA上升；
有学者提出其对肿瘤分级、鉴别诊断、穿刺定位及疗效评估具有极大价值。再结合动态对比增强磁共振成像 (dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI) 可以进一步提高颅内肿瘤的鉴别；DCE-MRI作为一种无创成像技术, 其通过获得容积转运参数 (Ktrans) 和血管外细胞外间隙容积比 (Ve) 定量测量肿瘤不成熟微血管的通透性, 从而评估肿瘤病理分级。Cai等研究还发现, PET与MRI相比, 能更准确地反映GC的浸润范围及恶性程度。
1.4临床表现
研究表明, GC从新生儿至85岁老人均可发病, 中年人居多, 多数患者起病缓慢、隐匿,临床表现复杂多样, 患病早期缺乏特征性表现；临床症状以不同程度精神和性格改变为主 (78%) , 还可出现偏瘫 (59%) 、共济失调 (50%) 、癫痫 (50%) 、脑干受累 (50%) 、视乳头水肿 (47%) 、头痛 (41%) 等；此外还有新生儿颅内出血、类似于蛛网膜下腔出血、合并内生软骨瘤病及钙化上皮瘤的报道。
2 诊断和鉴别诊断
2.1临床诊断
结合临床、影像及病理方可对GC做出准确诊断；依据如下：
⑴早期多有精神及性格改变；
⑵不明原因的癫痫、偏瘫、失语和共济失调等临床表现；
⑶颅内压增高, 但脑脊液蛋白含量正常或轻度升高, 细胞数多正常, 偶见瘤细胞；
⑷影像学显示脑内弥漫性病变, 中线居中或轻度偏移, 脑室不同程度变窄, 占位效应不明显, 少见结构明显改变；
⑸病理诊断明确。
2.2鉴别诊断
GC应与下列疾病相鉴别：
⑴多发性胶质瘤：两个以上部位同时出现胶质瘤, 病灶间无明显联系, 出血坏死多见, 可呈明显强化。
⑵恶性浸润性胶质瘤：此类病变恶性度高, 占位效应明显, 多有坏死、囊变, MRI信号不均匀, 增强扫描呈不同形式强化。
⑶脱髓鞘病变, 特别是占位效应明显的多发性硬化斑块, 常规MRI上难以与GC相鉴别, 但MRS对疾病的鉴别诊断有重要价值；对激素治疗效果也可鉴别；
此外Park等发现肿瘤蛋白P53及肿瘤增殖核抗原Ki-67的测定也有助于鉴别。
⑷脑内病毒性感染：从其临床表现、实验室检查、抗感染治疗效果及病程演变可对疾病做出诊断。
3 治疗和预后
目前, 国内外对GC的治疗尚处于探索阶段, 关于疾病的治疗尚存争议, 没有共识；其治疗手段主要包括手术、药物疗法、放射疗法。
3.1手术
由于病变范围广, 难以全切, 有学者不主张行手术治疗；为了明确病理, 可以在立体定向或神经导航引导下对颅内多发病灶进行活检术。另有学者则认为, 术者应在最大可能保留神经及功能的原则下最大限度切除肿瘤, 达到明确病理、缓解高颅压、减少载瘤量、提高放化疗疗效的目的；
对可疑恶性病变的结节行手术切除, 可延缓病情, 提高生存期；Pérez-Bovet等曾对一患者行颞叶切除术以降低高颅压, 后行放化疗, 延长患者生命23月；Chen等提出手术可以提高患者对放疗的疗效, 从而改善生存质量、延长生存期。为降低功能区肿瘤的致残率, 功能磁共振已越来越多地应用于手术规划, 并取得了令人鼓舞的成果。
总之, 手术对GC治疗效果有限, 但其对于明确诊断、改善危急症状、减少载瘤量具有不可替代的作用。
3.2药物疗法
药物疗法作为恶性肿瘤治疗的常规手段, 临床研究表明, 早期化疗对肿瘤的控制效果显著。
Levin等发现, PCV方案 (甲基苄肼+罗氮芥+长春新碱) 和替莫唑胺对GC疗效相当, 可使患者的症状改善率及影像学控制率分别达33%和26%；但替莫唑胺作为新一代烷化剂, 能够通过血脑屏障且优先聚集于脑肿瘤组织中, 作用于瘤细胞分裂的各个时期, 使其DNA烷基化, 从而发挥细胞毒性作用；多个研究组对替莫唑胺的研究肯定了其抗肿瘤疗效和低毒副作用, 从而主张将其作为恶性胶质瘤化疗的一线药物；此外, 还有研究发现, 局部控释化疗的应用对控制局部病变及减少化疗毒副作用效果显著。
目前, 临床上化疗药物种类繁多, 仅凭经验难以取得良好效果, Fang等认为, 在体外组织块培养药敏试验 (tissue culture-end pointstaining-computer image analysis, TECIA) 指导下制定个体化化疗方案可以提高化疗疗效, 临床研究也证实对此方法有较好疗效。因此, 临床中可以根据TECIA对GC患者实施个体化化疗。
3.3放射疗法
2006年Taillibert等对296例GC患者回顾性分析后提出, 放疗与否对患者的生存期并无显著影响；但是随着放射治疗设备和技术的飞速发展, 其已成为国内外治疗恶性胶质瘤的主要手段。Kim等报道l5例GC患者经外放射治疗后, 其平均生存期为38.4月；Wang等还发现, 放疗相对于化疗可以更快地降低高颅压。目前, 图像引导放射治疗及适形调强放射治疗作为国外主流放疗技术, 已取得良好临床效果；特别是适形调强放射技术, 可以减少30%~50%的正常组织损伤, 在尽量保护正常组织的同时增加肿瘤的照射剂量；
目前, 最新研发的容积弧形调强放射技术可以更加精准的对肿瘤实施个体化放疗, 其疗效已在鼻咽癌、宫颈癌、直肠癌等多个恶性肿瘤的临床应用中得到证实。未来, 放射技术和设备的发展定会为GC的治疗带来突破性进展。
3.4联合疗法
鉴于GC的特性, 单一疗法往往难以控制疾病进展。Kong等[26]分析了37例GC病例发现, 放化疗较单纯放疗的平均生存期延长11.1月；Mattox等[27]则通过对30例替莫唑胺或 (和) 全脑放疗患者的临床资料研究发现, 患者平均生存期为25月, 一年和两年生存率达89%和55%；Inoue等[20]回顾性分析了局部放疗和静脉注射尼莫司汀的病例, 其中4例联合替莫唑胺治疗, 患者一、三、五年生存率分别为70.6%、23.5%、17.7%；这与多个学者的研究结果一致, 放化疗联合应用可以明显延长生存期[17,28]；近来, Kyritsis等[29]通过分析近10年间有关高级别胶质瘤标准化治疗方案 (手术+放疗+替莫唑胺) 失败后, 针对肿瘤复发和进展的二线治疗手段 (福莫司汀、贝伐单抗等单药或联合方案) 的临床报道, 发现治疗效果并不理想。因此, 对于GC的治疗, 应尽早明确诊断, 必要时行病理活检, 然后根据患者病情及对化疗药物的敏感性行同步放化疗。
3.5靶向治疗
有学者通过对瘤细胞中表达血管内皮生长因子和环氧化酶-2的6例GC患者研究后提出, 肿瘤生长均伴随毛细血管增生, 抗血管增生靶向治疗可以通过抑制肿瘤血管增生而抑制肿瘤生长[30]；Cunha等[31]则发现特定小RNA双链复合物可以干扰钾离子通道蛋白EAG1, 从而增强IFN-γ对瘤细胞的杀伤作用；通过对恶性胶质瘤进行研究, Roth等[32]发现整合素抑制物可以抑制血管增生及瘤细胞转移；最近,Jin等[33]对分子靶向药物的研究表明, 选择性分子抑制剂MRK003和MK2206可以明显抑制瘤细胞的生长、迁移。未来, 分子靶向药物研究的进展必将为GC的治疗打开一片新天地。
3.6预后
尽管有多种治疗措施, 但患者预后仍较差。研究表明, 一些基因的突变、重组及肿瘤标志物的表达水平对该病预后有重要指导价值；Karnofsky评分、TP-53及异柠檬酸脱氢酶-1 (isocitrate dehydrogenase1, IDH1) 基因以及Ki-67也与该病预后显著相关, a-丝联蛋白和IDH1 R132 H突变蛋白对患者预后也有重要价值；Kwon等进一步对突变型IDH1研究发现, 表达突变型IDH1的Ⅱ型患者的总生存期及无进展生存期明显延长；还有学者对GC患者的基因组杂交比较发现, 染色体13 q和10 q的缺失以及7 q的增加是预后不良的重要因子；
最近, Erpolat等提出, 缺氧诱导因子-1α、碳酸酐酶-9和骨桥蛋白等缺氧性指标的联合应用对恶性胶质瘤患者生存期的预测亦有重要价值。