口腔细菌如何恶化肠炎？46分综述详解(附一图读懂)
08 月 28 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，关注：口腔细菌，IBD，菌群与癌症，早发性大肠癌，肠癌肝转移，巨噬细胞。
Nature Reviews：一图读懂口腔细菌如何恶化肠炎
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[46.802]
① 健康状态下口腔细菌在肠道的定植有限，但在IBD中，特定口腔细菌（如肺炎克雷伯菌、具核梭杆菌等）移位并富集于肠道；② 口腔和肠道的炎症存在共通之处：致病性细菌入侵上皮组织，引发Th17应答等炎症反应，而炎症引起的一氧化氮生成和组织破坏反过来加剧了菌群失调和致病菌扩张；③ IBD中的口腔细菌在肠道扩张有3个阶段：1）口腔中的疾病相关细菌增多+肠道的定植抵抗减弱，2）口腔细菌移位至肠道，3）口腔细菌定植肠道并恶化IBD。
【主编评语】
牙周炎是常见的口腔炎症。近期研究表明，牙周炎中存在口腔菌群失调，且与炎症性肠病（IBD）存在关联。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期发表的观点性综述文章认为，在IBD中，口腔疾病相关细菌可移位并定植于肠道中，从而直接加剧肠道炎症，并提出了一个3阶段模型来阐述这一过程的病理机制，强调了致病细菌与免疫炎症间的互作在其中的作用，对于研究IBD等疾病的防治方法具有指导意义。这篇文章再次提醒了口腔健康的重要性，“病从口入”，肠道健康莫要忽视口腔。我们特别将文中的配图编译为一图读懂，希望能助你涨知识。（@mildbreeze）
【原文信息】
The role of oral bacteria in inflammatory bowel disease
2021-08-16, doi: 10.1038/s41575-021-00488-4
Cell：人类大肠癌中的多细胞免疫中枢
Cell——[41.582]
① 纳入28例能进行错配修复(MMRp)和34例错配修复缺陷(MMRd)患者，对结直肠肿瘤和邻近正常组织的371223个细胞进行单细胞测序；② 鉴定出88个细胞亚群及其204个相关基因表达程序，肿瘤部位的单核细胞和巨噬细胞被重塑，且在MMRd肿瘤中表达更多的免疫激活程序；③ 确定了不同细胞类型的表达程序，这些表达程序在受影响个体的肿瘤中共同变化；④ 肿瘤-管腔界面存在骨髓细胞吸引中心，及一个MMRd富集的免疫中枢，由T细胞和表达CXCR3配体的细胞组成。
【主编评语】
癌症的免疫反应是高度可变的，错配修复缺陷(MMRd)肿瘤比能进行错配修复(MMRp)肿瘤表现出更多的抗肿瘤免疫。Cell昨天发表的文章，开发了一种基于单细胞RNA测序(scRNA-seq)谱的系统方法来发现细胞类型、其潜在的基因表达程序和细胞群落，并将这套方法用于研究人MMRd和MMRp CRC的特征。在肿瘤-管腔界面发现了一个与组织损伤相关的骨髓细胞吸引中心，及肿瘤内一个MMRd富集的免疫中枢，该中枢由活化的T细胞和表达CXCR3配体的细胞和恶性髓系细胞构成。本研究通过识别相互作用的细胞程序，揭示了潜在的空间组织免疫-恶性细胞网络互作机制。（@nana）
【原文信息】
Spatially organized multicellular immune hubs in human colorectal cancer
2021-08-27, doi: 10.1016/j.cell.2021.08.003
细菌如何促进多种癌症的发生？（综述）
Cancer Discovery——[39.397]
① 细菌促癌的机制：细菌毒素对DNA的破坏作用，西方饮食引起的细菌产生有害代谢物，与宿主细胞互作引起的炎症，慢性感染和侵袭性生物膜的形成，抑制机体抗肿瘤免疫反应；② 细菌参与肿瘤发生的假说：一个或一组致瘤细菌招募或与其他微生物协调以促进肿瘤发生的司机-乘客模型，单个致瘤细菌足以促进癌变的关键假说模型，致瘤细菌的暂时定植而导致肿瘤发生的肇事逃逸模型等；③ 科赫法则的应用，如幽门螺旋杆菌促进胃癌的发生符合科赫法则。
【主编评语】
Cancer Discovery发表的综述中，讨论了细菌促进癌症发生的可能机制、并强调了多种类型的癌症，包括胃肠道和非肠道癌症发生发展与微生物组的关系。癌症微生物组的相关研究有助于理解微生物群影响癌症发生发展的多方面机制，为癌症的防治提供借鉴思路。（@nana）
【原文信息】
The Cancer Microbiome: Recent Highlights and Knowledge Gaps
2021-08-16, doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0324
国内团队：肠癌肝转移后，免疫环境如何变化？
Cancer Discovery——[39.397]
① 采集24 名结直肠癌肝转移患者的97个样本，使用单细胞 RNA-seq 和空间转录组学，分析肿瘤微环境的动态空间变化；② 转移性肿瘤富含免疫抑制细胞，特别是MRC1+ CCL18+ m2样巨噬细胞；③ 开发出一套量化单细胞代谢的计算方法scMetabolism，观察到巨噬细胞呈现增强的代谢活性；④ 新辅助化疗 (NAC) 可以阻断这种状态，恢复应答患者的抗肿瘤免疫平衡，而非应答患者则恶化为更严重的免疫抑制。
【主编评语】
肝转移是结直肠癌死亡的主要原因，表现出高度异质性和免疫抑制的微环境。Cancer Discovery近期发表的来自复旦大学高强、中科院上海巴斯德研究所张晓明与团队的研究，利用来自24例患者的97个样本的单细胞RNA-seq和空间转录组学数据，旨在探索结直肠肝转移的免疫图谱。结果发现，免疫微环境显示出从原发到转移部位的动态的细胞和空间变化。在新辅助化疗治疗后，免疫表型在应答患者中发生了抗肿瘤免疫，而在非应答患者中则发生了更多的免疫抑制。这些发现为癌症扩散和转移提供了独特的见解，并提高了靶向转移代谢途径的可能性。（@nana）
【原文信息】
Spatiotemporal Immune Landscape of Colorectal Cancer Liver Metastasis at Single-Cell Level
2021-08-20, doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0316
组织特异性巨噬细胞，大小肠各不同（综述）
Trends in Immunology——[16.687]
① 微环境是塑造肠道不同部位组织特异性巨噬细胞（TRM）分化和功能的主要驱动因素；② 在稳态或炎症状态下，单核细胞被招募至胃肠道中，迅速产生组织特异性转录组表达；③ 由于营养物质、菌群结构、氧气供给和黏液厚度不同，小肠和结肠的微环境差异显著，进而塑造不同TRM；④ 饮食通过营养物质代谢，诱导炎症相关基因表达，调控TRM功能；⑤ 肠道菌群可通过胆汁酸转化，短链脂肪酸代谢和改变血管周巨噬细胞分布等，驱动TRM亚群发育和功能。
【主编评语】
大小肠解剖、微环境及功能差异显著，但相关的组织特异性巨噬细胞（TRM）描述、分型和对比却不多，造成研究过程中对TRM的解读也常出现错误。近日Trends in Immunology发表综述，着重讨论胃肠道区域的不同，以及饮食和菌群对TRM功能的影响。（@好雨）
【原文信息】
Regional specialization of macrophages along the gastrointestinal tract
2021-08-06, doi: 10.1016/j.it.2021.07.006
早发性大肠癌有什么特点？与普通大肠癌有哪些差异？
Journal of the National Cancer Institute——[12.589]
① 比较早发性结直肠癌(EO-CRC，n=75)和普通结直肠癌(AO-CRC，n=687)患者的临床、组织病理学和基因组特征；② 左侧肿瘤、直肠出血、腹痛在EO-CRC中更为常见；③ EO-CRC患者中有23.3%出现致病性种系变异，而AO-CRC患者中仅有14.1%发现致病性种系变异；④ TP53和RTK-RAS的变化是由年龄引起的；⑤ 在微卫星稳定肿瘤中，两种CRC的组织病理学特征无差异，高级微卫星稳定CRC中，各年龄段患者化疗反应和生存期无差异。
【主编评语】
早发性结直肠癌(EO-CRC)发病率呈增加的趋势，但具体原因尚不清楚。Journal of the National Cancer Institute发表的研究，为了阐明EO-CRC的临床概况和分子基础，比较了EO-CRC和普通大肠癌（AO-CRC）的临床、组织病理和种系特征。结果表明，EO-CRC多见于躯体左侧，并伴有直肠出血和腹痛，但基于临床和基因组学的分析，难以将EO-CRC和AO-CRC区分。本研究结果提示，仅仅基于CRC诊断年龄的积极治疗方案或有待改进。（@nana）
【原文信息】
A Comprehensive Comparison of Early-Onset and Average-Onset Colorectal Cancers
2021-08-18, doi: 10.1093/jnci/djab124
早发性结肠癌的临床病理和分子特征
Journal of the National Cancer Institute——[12.589]
① 纳入35713例III期结肠癌（CC）患者，按年龄分组分析临床病理特征、生物标志物状态和预后等；② III期EO-CC(早发性CC)患者与LO-CC(迟发性CC)患者具有相似的性别、种族、功能状态、肿瘤侧度和T期；③ EO-CC患者超重概率较低，更常见的是切除了12个或更多淋巴结；④ EO-CC肿瘤出现错配修复缺陷的概率更高， 而出现BRAFV600E突变的的可能性更小；⑤ 特定的分子标记显示的肿瘤生物学，而非CC发病年龄，是EO-CC预后的主要因素。
【主编评语】
发生在年轻人(20-49岁)中的结肠癌(CC)，称为早发性CC (EO-CC)，发病率逐年增加。迄今为止，有限的证据表明早发性结直肠癌具有独特的临床病理和分子生物学特征，然而，关于早发性结直肠癌的具体特征，特别是直接比较早发性结和迟发性直肠癌分子特征的研究非常有限。Journal of the National Cancer Institute发表的文章中，通过分析Adjuvant Colon Cancer ENdpoint（ACCENT）数据库中的25项随机临床研究的35713例患者数据，结果发现，与LO- CC（迟发性结肠癌）相比，EO-CC具有不同的临床病理特征和分子特征。重要的是，研究表明，由选定的分子标记显示的肿瘤生物学，而不是疾病发病年龄，是EO-CC预后的主要因素。本研究结果提示，EO-CC可能与基因遗传更相关。（@nana）
【原文信息】
Clinicopathological and Molecular Characteristics of Early-Onset Stage III Colon Adenocarcinoma: An Analysis of the ACCENT Database
2021-08-18, doi: 10.1093/jnci/djab123
侵袭性病原体如何促进结肠癌的发生？
CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology——[9.225]
① 肿瘤中期抗生素治疗可缓解小鼠肿瘤，抗菌转录组谱显示自噬和氧化应激基因表达呈负相关，这与癌症早期小鼠粪便中微生物多样性和毒力的短暂激增相联系；② 表达fimA/fimH/htrA的侵袭性大肠杆菌能促进小鼠的肿瘤，抑制上皮细胞自噬活性，导致自由基增多和肿瘤细胞过度增殖；③ 一次细菌侵袭导致上皮细胞自噬基因表达下降，而多次侵袭会引起自噬基因表达升高，以消除细胞内微生物；④ 人CRC样本中可检测到细菌htrA基因及抗菌基因表达的变化。
【主编评语】
宿主-微生物相互作用失调导致癌变的关键时期和详细机制仍然知之甚少。CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology发表的文章，探究了毒性病原体和上皮防御之间的相互作用导致癌症发生发展的相关机制。研究发现，在结肠组织中能够观察到一种独特的抗菌转录组谱，它与癌症开始期间粪便中微生物群组成、毒力的暂时改变相关。侵袭性大肠杆菌通过操纵上皮细胞的抗菌反应，在特定时期促进癌细胞的发生发展。本研究结果提示，监测肠道微生物群和抗菌模式，可能有助于确定针对细菌的精准医学干预的机会窗口。（@nana）
【原文信息】
Invasive pathobionts contribute to colon cancer initiation by counterbalancing epithelial antimicrobial responses
2021-08-18, doi: 10.1016/j.jcmgh.2021.08.007
突变型APC上调PD-L1促进肿瘤免疫逃逸
Oncogene——[9.867]
① APC突变可促进大肠上皮细胞转化和增殖，从而起始遗传性和散发性大肠腺瘤的形成和生长；② 人结肠上皮细胞中，敲除APC可通过β-catenin-TCF4通路诱导PD-L1表达；③ APC的缺失通过诱导β-catenin/TCF4复合物结合到PD-L1启动子，通过在正常细胞和肿瘤结直肠上皮细胞中起始PD-L1的转录，从而诱导PD-L1表达；④ 结肠转化的上皮细胞中，APC的缺失β-catenin-PD-L1途径诱导诱导其对CD8+ T的细胞毒性产生抵抗，进而诱导结肠肿瘤的形成和生长。
【主编评语】
PD-L1的表达在各种人类癌症中上调，包括结直肠癌。肿瘤上皮细胞高表达PD-L1是肿瘤细胞抵抗免疫攻击的潜在机制之一。然而，肿瘤细胞中PD-L1表达的调节，目前仍不清楚。Oncogene近期发表的文章，APC缺失突变依赖于β-catenin-TCF4通路诱导PD-L1表达，从而促进肿瘤免疫逃逸，提示β-catenin或TCF4抑制剂或可作为免疫检查点阻断的辅助治疗。（@爱的抉择）
【原文信息】
Mutant APC promotes tumor immune evasion via PD-L1 in colorectal cancer
2021-08-12, doi: 10.1038/s41388-021-01972-6
感谢本期日报的创作者：mildbreeze，nana，段段，徐硕，爱的抉择