【有机】Nature Chemistry：光催化模拟木脂素生物合成中的“非经典”氧化反应
五味子科药用植物遍布东欧和亚洲各地，众多研究表明，来源于其中的天然产物拥有广泛的生物活性和药用潜力。值得注意的是，其中很多重要的生物活性都与分子中高度氧化的木脂素结构二苯并环辛二烯（DBCOD）相关。但是，目前关于高度氧化的木脂素的具体合成过程尚未得到清楚的解释。DBCOD的生物合成通常受阻于一系列C–H键氧化反应，利用碳氢氧化反应可以实现具有独特的多环骨架的天然产物的快速构建。如图一所示，虽然对于第一、第二阶段的DBCOD化合物的构建已有相关报道，但是对于最为复杂的第三阶段的DBCOD的合成还未见报道。不过化学家们发现，在此类多环木脂素合成过程中，复杂的多环结构可能是通过“非经典”或“受阻”的铁加氧酶催化来实现的，并且似乎涉及较长寿命的自由基中间体。他们从分离的各种多环DBCOD异构体推测其合成过程更有可能经历“非经典”铁氧化酶催化自由基环化过程。
图一. DBCOD木脂素生物合成假说和利用光催化模仿“非经典”氧化设计
（图片来源：Nature Chem.）
有鉴于此，加拿大麦吉尔大学Jean-Philip Lumb教授研究小组利用氧化还原中性的光催化策略，通过可见光催化脱羧产生自由基，模拟此类DBCOD木脂素生物合成中的氧化自由基环化反应，并在实验中验证了该反应的自由基中间体物种，成功合成了8种木脂素DBCOD类天然产物。其成果近期发表在顶级期刊Nature Chem.上（DOI: 10.1038/s41557-020-00603-z）。
首先，作者根据生物合成假设，确定了可能的自由基前体化合物10的结构。然后推测化合物10的合成方法。由于文献报道中此类化合物合成步骤较为繁琐，作者提出了新的合成策略并进行了逆合成分析（图二）。
图二. DBCOD化合物10的逆合成分析
（图片来源：Nature Chem.）
随后作者花费了大量精力，通过11步以克级规模合成了关键化合物23。并且在化合物23的基础上，作者又通过保护、脱保护等步骤，以总体18步和15%的总产率实现了天然产物Heteroclitalignan D的全合成，合成路线和关键步骤分析参考图三和图四。接下来作者利用类似的策略合成了装配有关键羧基官能团的非天然的DBCOD类似物26-29，用来进行可见光催化脱羧环化反应研究，来模拟木脂素生物合成假说中的相关自由基环化过程。
图三和图四. DBCOD化合物代表性合成路线及关键步骤分析
（图片来源：Nature Chem.）
在获得带有羧基的DOCOD化合物26-29的基础上，作者开始利用氧化还原中性的光催化脱羧环化来模拟木脂素生物合成的氧化自由基环化反应。首先，作者以DBCOD化合物26为底物，以DIC做缩合试剂，利用N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）原位形成羧酸酯，然后在可见光照射下，以[Ir(ppy)2(dtbpy)(PF6)]为光催化剂，100当量的水作为淬灭试剂，在乙腈溶液中，经过自由基脱羧产生碳自由基成功实现了预期的环化反应，并以43%的分离产率得到了图一中的第三阶段DBCOD类天然产物Kadsulignan E （7）（图五，a）。这一成功尝试充分说明了利用氧化还原中性的可见光催化策略模拟木脂素生物合成的氧化自由基环化反应的可行性。
图五. 可见光催化的Kadsulignan E和Heteroclitin J的合成
（图片来源：Nature Chem.）
然后，作者通过类似可见光催化策略，以DBCOD化合物27为底物，同样利用N-羟基邻苯二甲酰亚胺原位形成羧酸酯，在可见光照射下，以Ru(bpy)3(PF6)2为光催化剂，2当量的三乙胺为还原剂，在DMF溶液中，经过自由基脱羧环化反应，以88%的产率合成了天然产物Heteroclitin J（8）的单一异构体（图五，b），且通过单晶结构得到了验证。进一步天然产物Heteroclitin J（8）经过一步臭氧氧化反应使特定位置C2-C3中的碳碳键断裂，然后再利用已有的羟基重新环化，还可以以70%的产率，9:1的比率得到天然产物Taiwankadsurin A和 B（最长线性步骤22步，总产率5%）。
随后，作者通过上述的[Ru]催化策略合成天然产物Kadsuphilin N（5），但没有获得成功，只是得到了非常少量的副产物46和48（图六）。这也说明在生物合成路线中，自由基的环化途径也受许多因素的影响，这些自由基可以选择参与5元环或11元环的环化，并产生一系列不同的副反应。惊喜的是，作者通过利用Pd作为光催化剂，以较高产率得到了大环产物47，然后通过氧化末端双键实现了天然产物Kadsuphilin N（5）的全合成。最后作者还以Heteroclitin J（8）为底物，通过简单的2步实现了天然产物Kadsuphilol G（55）和Kadsulignan D（44）的全合成。
图六. 可见光催化的Kadsuphilin N等DBCOD天然产物的合成
（图片来源：Nature Chem.）
在该研究中，作者通过氧化还原中性的光催化脱羧基生成了可能参与木脂素天然产物生物合成的自由基，利用此策略研究人员成功实现了多种高度氧化的DBCOD类天然产物的全合成。用化学方法模拟生物合成路线是合成化学家长久以来的一个重要目标，但自由基尤其在是氧化条件下的不确定性使合成非常具有挑战性。对于此类特殊多环骨架的光催化合成路线，自由基的命运也受许多因素控制，产生一系列不同的自由基终止反应。
总之，该研究把过去生物合成中可能的铁加氧酶催化方式巧妙地替换为较为成熟的可见光催化脱羧环化，为探索高度氧化的DBCOD类天然产物创造了新的机会，而且为其生物合成来源提供了新的思路，具有很重要的研究意义和潜在的应用前景。为此，加州大学伯克利分校Thomas J. Maimone教授等对此工作的主要内容和重要意义也特别进行了总结和专门评述。此项工作也表明了可见光催化在复杂天然产物全合成中的应用潜力，特别是可见光催化可以引发一些串联反应以实现传统方法难以实现的反应。