研究小萃：模拟禁食的饮食或可逆转糖尿病；近亲通婚队列；细胞周期抑制治疗的意想不到的效果

模拟禁食的饮食或可逆转糖尿病

美国南加州大学的Chia-Wei Cheng等研究人员在糖尿病小鼠模型中研究发现，对小鼠进行周期性的模拟禁食的饮食（FMD）治疗后，小鼠体内的胰岛细胞能逐渐恢复分泌胰岛素的功能，从而逆转糖尿病。

在给予小鼠为期4天的FMD后，逐渐诱导了Sox17和Pdx-1的表达，接着Ngn3驱动了产胰岛素β细胞发生再生，这类似于胰腺发育中所观察到的。在1型和2型糖尿病小鼠模型中，经过FMD饮食后，恢复了胰岛素分泌能力，达到葡萄糖稳态。在1型糖尿病患者的胰岛中，禁食状态会使PKA和mTOR的活性减低，诱导Sox2和Ngn3的表达，促进胰岛素的生成。

FMD饮食治疗能促进胰岛细胞发生重新编程，从而在来自1型糖尿病患者的胰岛中恢复胰岛素的生成，还能逆转小鼠的T1D和T2D表型。

Cell 2017;168:775-788

近亲通婚率高的队列揭示基因完全破坏的后果

近亲结婚更有可能导致产生携带纯合子功能丧失性突变的后代。在巴基斯坦，近亲率非常高。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Danish Saleheen等人测序了“巴基斯坦心肌梗死风险研究” 中10503名成年参与者的蛋白质编码区域。

研究发现，PLA2G7的纯合子pLoF突变与可溶性脂蛋白相关磷脂酶A2的酶活性缺失相关；对于CYP2F1，纯合子pLoF突变与血浆白细胞介素-8浓度更高有关；对于TREH，纯合子pLoF突变与含有载脂蛋白B的脂蛋白亚组分浓度更低有关；对于A3GALT2或NRG4，纯合子pLoF突变与血浆胰岛素C肽浓度显著降低有关；对于SLC9A3R1，纯合子pLoF突变与钙磷信号通路的介质有关。

总体而言，这些观察结果提供了一个“人类敲除项目”的路线图，有助于系统地了解人类基因完全破坏后的表型后果。

Nature 2017;544:235-239

细胞周期抑制治疗的意想不到的效果

细胞周期素依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂可阻滞细胞周期。哈佛大学医学院附属丹纳法伯癌症中心的Goel等人发表的一篇论文就CDK4/6抑制剂不仅抑制增殖还使肿瘤消退的原因给予了提示。

该研究利用了乳腺癌小鼠模型，发现癌症的免疫原性的增加可能导致了癌症的消退。研究人员对免疫原性增加的机制进行了探索。首先，CDK4/6抑制剂激活了肿瘤细胞内源性逆转录病毒元件，从而增加了细胞内双链RNA的水平，这反过来刺激了三型干扰素的生成，因此增强了肿瘤抗原呈递。其次，CDK4/6抑制剂明显抑制了调节性T细胞的增殖。此外，Abemaciclib与抗PDL1抗体（免疫检查点阻滞剂）的联合疗法引起了更大程度的肿瘤消退。

总之，CDK4/6抑制剂在诱导抗肿瘤免疫方面是一类理想的药物。

Nature 2017;548:471-475