BCL6抑制剂可增强TOPOII抑制剂（阿霉素类）的疗效，延缓耐药的产生

以阿霉素（多柔比星）为基础的AI方案（阿霉素+异环磷酰胺）为不可切除软组织肉瘤的一线方案，随机对照EORTC62012研究显示，AI方案的ORR率为26%，mPFS7.4个月。

阿霉素类药物为DNA拓扑异构酶II（TOPOII）抑制剂，肿瘤组织的TOPO2a表达的程度与化疗的有效性呈正相关的关系。对阿霉素类药物化疗抵抗的其中一个原因为阿霉素诱导的BCL6蛋白表达。

Bcl-6是一种原癌基因，编码95kDa的Kruppel型锌指蛋白，与其它转录因子具有同源性。BCL6蛋白作为一种转录抑制因子，可促进滤泡生发中心B细胞 (滤泡性淋巴瘤的起源) 的快速扩张。在生发中心 B 细胞中，当 BCL6 蛋白高表达时，p53抑癌基因几乎是缺失的。BCL6高表达时，具有抗细胞凋亡的作用。

由此，我们可以从中得出启示，对于阿霉素类耐药联合BCL6抑制剂可以逆转耐药的产生。

BI-3802为小分子诱导的蛋白质降解剂，具有分子胶的作用。所谓分子胶是指具有诱导、稳定或增强两种蛋白质之间相互作用的小分子化合物。BI-3802与BCL6的广泛复合物BTB结构域结合，导致BCL6的蛋白酶体降解。BI-3802为高效的 BCL6 抑制剂，IC50 值 ≤3 nM，具有抗肿瘤活性。

BI-3802在体外诱导BCL6螺旋丝状结构的形成

体外实验表明，BCL6抑制剂BI3802联合依托泊苷观察到了二者具有协同作用：i）耐药细胞株在bcl6抑制剂存在的情况下对依托泊苷更为敏感，ii)与每种药物单独比较，bcl6抑制剂与依托泊苷联合使用可减少约50-60%的集落形成。iii)同步抑制Bcl-6和TopoⅡ可诱导更多的耐药细胞系的细胞凋亡。

比较遗憾的是，目前尚未有BCL6抑制剂上市，BI3802目前也未进入临床研究。不过，体外细胞实验良好的数据值得让我们期待。