【病例报道】免疫检查点抑制剂治疗ACTH垂体癌

《European Journal of  Endocrinology 》杂志 2020年10月1日在线发表比利时UZ Brussel的Bastiaan Sol, Jeroen M K de Filette, Gil Awada,撰写的病例报道《免疫检查点抑制剂治疗ACTH垂体癌:一种新的治疗方法。Immune Checkpoint Inhibitor Therapy for ACTH-Secreting Pituitary Carcinoma: a new emerging treatment? 》（doi: 10.1530/EJE-20-0151.）

背景:垂体癌是罕见但有进袭性的肿瘤，需要最大程度的协调多模式治疗。对于对替莫唑胺(TMZ)无反应的难治性肿瘤，治疗选择有限。如本病例报告所示可以考虑免疫检查点抑制剂(ICI)治疗。

病例:我们报告一例垂体ACTH分泌垂体癌，经过包括TMZ化疗在内的多行治疗后进展，联合伊匹单抗（ipilimumab）(抗CTLA -4)和纳武单抗（nivolumab）(抗PD -1) ICI治疗后病情稳定。

讨论:替莫唑胺（TMZ）以外的垂体癌的治疗仍然不明确，依赖于病例报告。由于超突变，TMZ会产生更多的免疫原性肿瘤，随后可能适合接受ICI治疗。本病例报告进一步证实了ICI在垂体癌治疗中的可能作用。

结论:考虑到TMZ诱导的高突变伴免疫原性增强的机制，垂体CTLA-4和PD-L1的表达，以及ICI治疗副反应下垂体炎的频繁发生，ICI治疗垂体癌可能是一种有前景的治疗方法。

背景

垂体癌很罕见，占垂体肿瘤的0.1%。根据定义，是存在脑脊液和/或远处转移的。因为它们的进袭性行为,对它们需要最大限度地协调多模式治疗。欧洲内分泌学会(ESE)提出的治疗包括手术切除,辅助放疗和使用替莫唑胺（temozolomide ，TMZ)一线化疗。尽管如此,垂体癌的死亡率仍然很高,平均预期寿命为2.6年。关于除了TMZ外下一线治疗缺乏证据。难治性患者迫切需要新的治疗方法。免疫检查点抑制剂(ICI)靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)、程序性细胞死亡1 (PD-1)或其配体(PD-L1)的免疫治疗已经成为广泛恶性肿瘤的一场革命，其适应证越来越多。2018年，Lin等人成功应用伊匹单抗（ipilimumab）(抗CTLA -4)和纳武单抗（nivolumab）(抗PD -1)联合免疫疗法治疗1例进袭性垂体ACTH癌。我们现在报道第2例引入ipilimumab和nivolumab后病情稳定的促肾上腺皮质激素细胞垂体癌患者。

病例

1例41岁患者于2012年被诊断为侵袭性分泌ACTH的垂体腺瘤。初始病理检查示嗜铬粒蛋白阳性，p53 (1+)， ACTH染色强烈。Ki-67增殖指数低(<1%)。最初的治疗包括经蝶和经颅手术，随后在2013年和2015年进行了两次立体定向放射外科治疗。

2017年，他第一次在我们的垂体门诊部寻求其他的意见（a second opinion）。他的治疗包括酮康唑（ketoconazole）1000毫克/天，同时甲状腺和睾酮激素替代疗法。激素检查发现，尽管最大剂量酮康唑，8点ACTH升高(225 ng/L, 8点正常范围:7.2-63ng/L)，皮质醇升高(378.5 ug /L, 8点正常范围:62-180 ug /L)， 24小时尿游离皮质醇（UFC）升高(1727.7 ug /24h = 606.2 ug /L，正常范围:4.2-60 ug /24h)，持续库欣病(CD)。脑部磁共振成像(MRI)显示没有肉眼可见的疾病。开始时，帕瑞肽0.6mg，每日两次，但因严重医源性糖尿病（iatrogenic diabetes mellitus）而不得不停药。卡麦角林0.25mg，开始时每周两次，反应不理想。2017年9月进行双侧肾上腺切除术。不幸的是，随访发现左侧有小的残留的肾上腺组织。病人拒绝第二次手术完全切除肾上腺残余。尽管如此，在早晨8点的ACTH稳定(231 ng/L)、皮质醇(151.6 ug /L)和UFC (126.9 ug /24h = 47.8 ug /L)的情况下，疾病得到控制。2018年5月，患者因左侧外展神经麻痹病情恶化，复视加重。血浆ACTH增高(357.3 ng/L)， MRI显示垂体肿瘤复发，并有鞍上和海绵窦侵袭。此外,在颅后窝发现转移瘤,发现左小脑和颈部沉积（drop）转移瘤(图1)。可能在Nelson综合征的背景下考虑到双边肾上腺切除术后迅速发展,这些发现证实向促肾上腺皮质激素细胞垂体癌的演变。对垂体癌的活检重新分析在当时不能进行增殖标志物;这种转移瘤被认为活检是不安全的。迅速开始TMZ化疗(150-200 mg/m2, 28天周期5天)。3个周期TMZ后的首次评估显示有持续的库欣病（CD），肿瘤负荷稳定。重新启动酮康唑(800 mg/day)，继续TMZ治疗共9个周期(2019年4月)，临床疾病进展，出现右侧动眼肌麻痹和外展神经麻痹，8am 的ACTH (419.9 ng/L)和皮质醇(208血压/L)增高。

然而，没有检测到放射影像学的进展可以。患者同意每三周使用伊匹单抗（ipilimumab ）(3 mg/kg)和纳武单抗（nivolumab ）(1 mg/kg)进行ICI联合治疗，共4个周期(表1)。前4个周期后的初始评估显示，疾病稳定，ACTH和皮质醇水平下降(ACTH: 338.9 ng/L;皮质醇:199血压g/L, 24小时尿皮质醇:354.8μg/24小时= 140.7μg/L，无放影像射学改变。然后继续每两周使用nivolumab (240mg)进行维持治疗。到目前为止，患者病情无进展，发生ICI 1年后，8am ACTH和UFC下降，如图2所示。对比最后一个TMZ周期后的MRI与开始ICI一年后的随访成像，可以观察到影像学上的疾病稳定情况(图1)。然而，复视没有得到解决。他没有经历任何与免疫相关的不良事件。他每天服用800毫克酮康唑，库欣病仍在控制中。

图1.垂体癌的钆剂增强T1加权磁共振成像。A图显示海绵状窦侵袭(箭头)、颅后窝、左侧小脑和在齿突和第三颈椎(asterix)水平的颈椎沉积转移(2018年5月)。B图显示经9个周期TMZ治疗后对垂体癌的评估(2019年4月)。C组显示在ICI启动1年后(2020年4月)病情稳定(irRECIST标准)。IrRECIST，实体肿瘤的免疫相关反应评价标准;ICI，免疫检查点抑制剂。

图2。随访期间早上8点ACTH和UFC。ACTH,促肾上腺皮质激素(上午8点正常范围:7.2- 63ng /L);ICI,免疫检查点抑制剂;UFC,尿游离皮质醇(正常范围:4.2-60μg/24小时)。

讨论

垂体癌是罕见的和进展的，虽经最全面的多模式治疗，有较差的生存率。尚不清楚病理生理学，但在Nelson综合征的背景下发展已被报道。此外，组织病理学或免疫组织化学(IHC)分析并不总是能够一致地预测肿瘤行为。TMZ以外的管理指南依赖于病例报告。这是第二例TMZ化疗难治性分泌ACTH垂体癌患者，使用ICI (ipilimumab和nivolumab)治疗。考虑到垂体癌的进袭性，非进行性疾病伴ACTH值下降说明免疫治疗的有效性。目前垂体癌指南推荐TMZ作为一线化疗方案。TMZ是一种烷基化前药，将DNA甲基化在鸟嘌呤的O6位，引起DNA损伤和凋亡。诱导DNA错配修复基因突变，导致一种超突变状态，并形成新的致癌驱动，导致肿瘤对TMZ耐药。同样的过程也会产生新的肿瘤抗原，使患者具有更强的免疫原性，进而成为ICI治疗的潜在适应证者。

垂体腺本身具有特殊的免疫原性，因为垂体炎是ICI经常发生的内分泌不良事件，估计发病率约为10%，尤其是ipilimumab。在PD-1/PD-L1阻滞期间，也会偶尔发生。原因尚不清楚，垂体炎主要发生在男性患者(比率4/1)。Ipilimumab和tremelimumab均为CTLA-4靶向单克隆抗体。CTLA-4在正常垂体和垂体腺瘤中均有表达，包括一例尸检病例，该病例通过II型(IgG依赖)和IV型(T细胞依赖)免疫机制表现为tremelimumab诱发的垂体炎的坏死性形式。我们也对PD-L1在垂体腺瘤中的表达进行了评估。PD-L1在功能性和非功能性垂体肿瘤中均有表达，在(表达GH和PRL的)功能性腺瘤中表达较高，同时也观察到肿瘤浸润淋巴细胞，并与PD-L1表达相关。

考虑到这些发现，应考虑使用ICI治疗垂体癌。Lin等人是第一批公布的一位分泌ACTH垂体癌患者对TMZ和卡培他滨化疗最初的反应,之前转移到肝脏,他们记录到ipilimumab和 nivolumab免疫治疗的组合的引人注目的反应,减少垂体病变的肿瘤体积(59%)和肝转移(92%),与此同时循环ACTH水平严重下降(从45.550 pg / mL 降至 66 pg / mL)。对垂体瘤(化疗前)和肝转移(化疗后)的基因组测序显示，TMZ治疗后肝转移存在烷基化化疗诱导的体细胞突变伴MSH6突变的证据。我们的患者没有从突变分析或CTLA-4或PD-L1免疫组化中获益，因为他的垂体肿瘤手术切除是在另一个医疗中心进行的，并且剩余的解剖-病理样本质量不足。此外，活检对转移瘤来说是不安全的。

垂体癌是一种罕见且难以循证治疗的肿瘤。病例报告可能有助于更好地理解相关的病理生理机制，以及个体化分子靶向治疗的可能性。这个病例支持ICI在垂体癌治疗中的可能作用，对经典的多模式治疗和TMZ化疗没有反应。两项正在进行的干预试验“DART:”国家癌症研究所(NCI)“罕见肿瘤的双抗CTLA -4和抗PD-1阻断”和美国纪念Sloan- Kettering癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)“进袭性垂体肿瘤患者Nivolumab联合Ipilimumab的II期试验”可能为这一假设提供进一步证据。

结论

当TMZ无效时，难治性垂体癌的治疗选择有限，预后差。考虑到TMZ诱导高突变的机制包括免疫原性增强，CTLA-4和PD-L1的垂体表达，以及ICI治疗副作用下垂体炎的频繁发生，我们认为ICI治疗是TMZ治疗后的有效治疗方案。这是第二例TMZ化疗难治性进袭性分泌ACTH垂体癌患者，其表现出联合应用ipilimumab和nivolumab检查点阻断疗法的疗效。

bb