肠漏，你必须知道的热知识（三）
内分泌系统与神经系统是人体的两大整体调控系统。内分泌系统由各种内分泌腺和内分泌细胞组成，可通过内分泌信号（如激素）对全身进行调控，但速度要明显慢于神经系统。内分泌腺可分为两大类：一是在形态结构上独立存在的肉眼可见器官，即内分泌器官，如垂体、松果体、甲状腺、甲状旁腺、胸腺及肾上腺等；二为分散存在于其它器官组织中的内分泌细胞团，即内分泌组织，如胰腺内的胰岛，睾丸内的间质细胞，卵巢内的卵泡细胞及黄体细胞，消化道的肠内分泌细胞。还有许多器官虽非内分泌腺体，但含有内分泌功能的组织或细胞，例如脑（内腓肽、胃泌素，释放因子等），肝（血管紧张素原，25羟化成骨固醇等），肾脏（肾素，前列腺素，1,25羟成骨固醇等）等。
肠是人体最大的内分泌器官，肠道分布有20多种内分泌细胞，表达有超过30种激素基因（每种激素基因都有多种表型），可分泌100多种激素活性肽，种类远超其他外周内分泌器官。同时，肠道微生物也可分泌大量激素活性物质，影响全身各个器官和系统。而肠道微生物是人体内分泌系统的必需元件。有人甚至提出“微生物内分泌学”这一新学科来强调肠道微生物在内分泌功能中的重要性[1, 2]。
肠道屏障功能异常/肠漏引起的肠脑内分泌功能改变不会局限于肠，而可传递到身体其他器官。前两期食与心介绍了肠漏对消化系统和免疫系统的影响，本期将重点介绍对内分泌系统和内分泌功能的影响。
传统观点认为，内分泌器官只受上级内分泌器官和神经系统调控，但不断有新证据显示，内分泌器官还受肠道微生物和肠脑调控，这就是所说的（菌-）肠-脑-内分泌轴。下丘脑是调节内脏和内分泌活动的高级神经中枢，在调节垂体激素释放和自主神经系统活动中发挥着关键作用。脑垂体是人体最重要的内分泌腺，是利用激素调节身体健康平衡的总开关，控制多种对代谢、生长、发育和生殖等有重要作用激素的分泌。下丘脑、垂体和外周内分泌腺组成个体的神经内分泌系统，宿主可通过神经内分泌调控肠脑，肠道微生物也可通过神经内分泌途径影响大脑和行为[2, 3]。肠漏引起肠脑内分泌紊乱时，异常的微生物及其激素样活性代谢产物可进入体内，通过肠-脑-内分泌轴影响全身器官功能。
上期食与心介绍过肠漏对肠-脑（下丘脑-垂体）-甲状腺轴的的影响，本期以肠-脑（下丘脑-垂体）-肾上腺轴（HPA轴）为例来介绍肠漏对神经内分泌系统的影响。
肠漏与应激反应系统异常
（边缘系统）下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴），顾名思义，由神经网络链接的下丘脑、垂体和肾上腺三部分组成。HPA轴是神经内分泌系统和应激反应系统（Stress Response System）的重要组分，参与控制应激反应，并调节多种身体活动，如消化、免疫、心情情绪、性行为、以及能量贮存和消耗。
应激反应系统主要由下丘脑-交感神经-肾上腺髓质轴和HPA轴两个相互联系的部分组成。两者协同作用，相互影响；遭受应激（包括心理和生理各方面）时，前者促进肾上腺分泌大量去甲肾上腺素和肾上腺素，调动身体各个器官专心应对挑战（增加心跳、升高血压、分解糖原、抑制消化等），使个体可迅速做出适应反应（如战斗或逃跑）；后者反应相对缓慢，应激促进下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)和后叶加压素 (AVP)，两者会引起垂体前叶促肾上腺皮质激素(ACTH)释放增加，而ACTH则促使肾上腺增加糖皮质激素(GC，皮质醇是人最重要的GC)释放，循环GC结合大脑糖皮质激素受体（GR）后会反过来促使下丘脑减少CRF和AVP的释放，从而形成一个负反馈通路。但当应激时间过长HPA轴超负荷或其他原因导致HPA轴负反馈调控失调时，应激相关疾病（如抑郁）和皮质醇增多症等疾病就会发生[4]。
近年更多研究显示，肠道微生物是应激反应系统的另一重要元件。压力不仅会促进HPA轴分泌各种应激激素，也会改变菌群和肠脑；微生物能识别应激激素并做出适应反应，如一些致病菌和条件致病菌会伺机繁殖；健康的肠道屏障能增强HPA轴功能，而菌群异常和肠漏则会损害HPA轴功能，促进感染和疾病发生[2, 5]。
成年期菌群异常和肠漏可损害HPA轴功能，影响个体对生活和环境各种压力的反应。早年肠菌异常的影响则更为严重。HPA轴的发育过程，甚至类似神经和语言发育存在关键期——应激低反应时期（啮齿类在出生后4-14天，人的具体时间段仍有争议，但一般认为在幼年时期）[6]。这一时期的发育情况决定了HPA的基线反应和弹力（Resilience）（这里主要指负反馈能力），无菌动物的HPA轴处于亢奋状态，对应激反应更为激烈，病原菌感染会加剧这种反应；早期益生菌干预或者粪便菌群移植会产生补救甚至逆转效果，过期则无效[7]。早年应激（如心理压力和疾病）、不健康饮食和生活方式等不仅会破坏菌群，引发肠漏，损害肠脑，同样会干扰HPA轴的发育成熟，从而影响个体日后的应激反应。虽然动物研究发现，即便成年期修复肠漏也能改善HPA轴功能，但具体能修复多少仍需进一步研究[2]。
自从心理学的开山鼻祖弗洛伊德提出童年创伤（Early Life Stress/ Adverse Childhood Experiences）对人的深远影响，心理学家们孜孜不倦地探索：悲惨的童年会引起哪些不适宜的人格特质，给人一生蒙上阴影难获幸福；不幸的原生家庭如何让人苦不堪言，终生背负重担无法摆脱；错误的教养方式会引起哪些错误的思维方式和行为方式，让人深陷挫折泥潭难以成功……。肠脑心理学则认为：性格、思维方式和行为只是外在表现，根本原因在于童年期应激扰乱了应激反应系统的发育，造成HPA轴发育不成熟；当个体日后遭遇应激时，亢奋而迟钝的HPA轴难以做出灵活适当的反应，进而影响个体的思维和应对方式，并形成恶性循环；因此重建健康菌群，修复肠漏，调节HPA轴功能，是增加个体对外界应激抵抗力不容忽视的关键步骤[2]。现代社会，遭受应激后罹患心理疾病甚至自杀的人不断增加，食与心认为主要原因并不是这批人性格脆弱/ 自私/垮掉的一代，而是这些人的肠道菌群被现代化的生活方式和生活环境改变，肠脑和应激反应系统功能失常，虚弱的生理基础限制了他们应对压力的能力。这方面的一些发现已经在美国收养的中国弃儿中有很好的证据。
肠漏与性激素系统异常
除了应激激素，性激素这种明显影响人生活和行为的激素同样受肠道微生物影响，这就是（菌-）肠-脑（下丘脑-垂体）-性腺轴（HPG轴）。HPG轴在个体第二性征的维持、生育能力，及其他社会行为方面都至关重要。微生物在HPG轴中的作用近年来才逐渐为人所知。
Cell 2018最新的一篇研究显示：肠道微生物代谢产物及胃饥饿素可驱动性别特异的基因表达、代谢和器官节律，从而使宿主保持性别二态性；缺乏共生微生物的无菌两性小鼠均趋于中性化，性别差异明显减小，如无菌雌鼠雄激素增加，而无菌雄鼠雌激素增加[8]。
性激素水平会明显影响肠道菌群，菌群也会反过来影响激素含量；雌激素和雄激素会促进不同微生物增殖，肠道细菌产生的β-葡萄糖醛酸酶可把无活性的性激素转化为活性状态[9]。
在多种有性别差异的疾病中，菌群和激素都发挥着重要作用[9, 10]，如相比男性，女性患心血管疾病风险略低，而患风湿病和甲状腺疾病风险更高（上期介绍过）。肠漏，你必须知道的热知识（二）
与HPA轴类似，HPG轴也是负反馈调控；性腺分泌的性激素不仅影响全身，过量性激素还会反过来抑制上级分泌器官释放促激素；负反馈机制使个体性激素维持在正常水平，肠道微生物是HPG轴不可或缺的一环。与HPA轴不同的是，HPG轴的程序性发育更为明显。在人一生中存在重大波动期，主要是青春期和更年期，女性还有妊娠期。在这几个时期，人体激素水平和生理状态会发生剧烈变化，菌群也随之改变；反之菌群的变化也会HPG轴的发育和波动；由于HPG轴与HPA轴相互影响，HPG轴功能异常，不仅会引发生理异常还会引发心理和行为问题。
也就是说，除了社会支持和心理状态，健康的菌群会帮助宿主健康度过性激素波动期；而异常的菌群/肠漏则会导致宿主罹患各种心理疾病和生理疾病[2, 3, 11]。
近年来，关于儿童性发育异常、男女不孕不育、女性产前/产后抑郁症和更年期女性心理疾病慢性疾病有显著上升趋势。食与心认为：既然肠道微生物是调节性激素和生育能力的重要因素，那么破坏菌群则会损害生育能力；在激素剧烈波动时期，不健康的饮食方式和生活方式是肠道屏障损害的帮凶，肠漏对健康的摧毁在这些不幸人群中会尤为明显。下面食与心以女性绝经后的状况为例进行简单介绍。
绝经后低水平的雌激素会导致女性易患各种疾病，包括代谢综合征、妇科疾病（与雌激素缺乏引起阴道菌群改变有关）、心血管疾病和认知减退等。卵巢功能减退，分泌雌激素减少时，肠道菌群合成雌激素调节HPG轴的能力显得更为可贵。健康的肠道菌群如同雪中送炭，能够帮助宿主合成雌激素，保持健康；而菌群紊乱或者肠漏则似火上浇油，进一步扰乱雌激素代谢，破坏免疫，引发妇科疾病和其他疾病[12]。
男性可能会松一口气：幸亏自己不是女人。别高兴太早，男性特有的前列腺疾病同样与异常微生物和肠漏有关。肠漏及泌尿道菌群异常造成的系统炎症和细菌易位同样会诱发前列腺疾病[13]，虽然目前这方面的研究较少，食与心将持续关注该领域的新发现。
上文介绍的是肠漏对经典内分泌器官和系统的影响，以下，食与心将要介绍的虽然并非内分泌器官，其功能却极易受肠道产物影响，这就是肾脏和心脏[14]。
肠漏与肾脏功能异常
肾脏是肠之外的另一个重要排泄器官，也是人们通俗所说的三大排毒器官之一（肠+肝+肾）。人体消化利用后的物质一部分通过肠以粪便形式排出，一部分通过肾及其他泌尿器官以尿液形式排出。肠漏不仅损害肠脑功能，造成大量细菌毒素进入体内，而且严重增加肝肾负担甚至引发肝肾疾病。在好食物 VS 好感觉食物（三）和肠漏，你必须知道的热知识（一）中食与心已经介绍过菌群异常和肠漏对肝脏的损害，本期介绍对肾脏的破坏。
菌群异常可通过代谢和免疫两条途径破坏肾脏功能。代谢途径：有害菌大量产生尿毒素（如p-苯甲基硫酸盐和吲哚硫酸盐），毒素累积会进一步破坏肠道屏障，增加肠道渗透性。这些尿毒素和细菌内毒素通过循环进入肾脏后会引发肾炎；免疫途径：骨髓来源的免疫细胞进入小肠后，被异常菌群激活并释放炎症因子，这些炎症细胞、炎症因子和可溶性尿激酶纤溶酶原激活剂受体（suPAR）通过循环进入肾脏后可引发肾脏炎症[15]。
慢性肾病（Chronic Kidney Disease，CKD）影响着全球约10%的人口，虽然具体病因难以确定，肠漏和菌群异常毫无疑问是慢性肾病及其并发症最重要的因素。大量研究显示，慢性肾病患者的肠道菌群组成明显不同于健康个体[15, 16]。
已经确定有5种细菌产生的尿毒素，包括吲哚硫酸盐、p-苯甲基硫酸盐、吲哚3-乙酸、氧化三甲胺和苯乙酰谷氨酰胺。这些尿毒素不仅破坏肾脏功能，同时会破坏其他器官，引发多种并发症[16]。
肠漏与心血管疾病
心脏是人体最重要的器官，主要功能是为血液流动提供动力，把血液运行至身体各个部分。心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）是全球第一大致死性疾病，遗传因素只能解释不到20%的风险，环境因素在其中发挥着决定性作用，比如肠菌异常和肠漏。
传统观点认为低密度脂蛋白在动脉硬化和心血管疾病中有重要作用，而最近几年的研究发现，细菌产生的代谢物如氧化三甲胺/TMAO是更为可信的风险因子。胆碱和肉碱等，可被一些肠道细菌代谢为三甲胺/TMA，TMA在肝脏可被进一步转化为TMAO，循环全身，最后经肾脏排出。循环TMAO水平升高，可改变胆汁酸和胆固醇代谢及运输，过度激活血小板诱发动脉粥样硬化，导致慢性肾病、心肌梗死和中风等[17]。
饮食中富含肉碱的食物主要是红肉。最新的一项人体研究显示：为期四周的红肉饮食就能显著增加血液和尿液中的TMAO含量（2倍以上），降低TMAO的肾排出率[18]。
肠漏与高血压
中国据报道有2.7亿高血压患者，相当于5个中国人中就有1人高血压，而高血压又是慢性肾病和心脑血管疾病的高危风险因素，因此食与心单独把高血压列出介绍，同时对肾脏和心脏部分内容做一小结。
最新研究结果显示，微生物是人血压调控的重要一环，健康的菌群及其产物会提高心肺肝肾等器官功能，降低血压，而肠漏/异常的菌群损害外周器官，增加炎症会升高血压，进而引发慢性肾病和心血管疾病，这就是我们要关注的肠-脑-心肾轴[19]。
短链脂肪酸类可能是肠道微生物调节血压的关键物质，提高饮食中膳食纤维含量是高血压患者饮食最好选择[19]。
上文所述的所有疾病或状态都与肠道微生物异常和肠漏密切相关，越来越多研究者建议通过益生菌、益生元、粪便菌群移植和饮食调整等方式更好的防治这些疾病。在饮食因素对于菌群和健康的影响方面，目前已经积累了相当数据。国际主流的声音：多吃纤维，少吃红肉；地中海饮食有助于保护肠道屏障降低疾病风险，而西方式饮食则会破坏肠道屏障，增加各种疾病风险[20]。
中国人一向更迷信国外研究，目前对于地中海饮食的报道和介绍很多，大部分科学和医学观点都是向地中海饮食靠拢，少吃红肉，一些关注健康的朋友甚至都已经在考虑改为地中海饮食或者吃素。但传统大量红肉的饮食如蒙古饮食，从前也并未带来问题。食与心所在的研究室曾经在中国著名的长寿地区新疆和田做过研究，那里的老人不用冰箱，以土豆南瓜为主食，常吃羊肉手抓饭、胡萝卜、坚果、干枣干杏，他们的认知水平明显高于比他们更年轻的城市老人。因此食与心认为：一方水土养一方人，每个地方都有自己的健康食物；红肉的问题在于异常菌群，拥有健康的菌群时红肉同样也是健康食品，健康饮食的关键在于食物的合理搭配，而不是食物中的一种或几种成分；中国人想要健康长寿，并不需要吃其他国家的食物，也不是全国人都要跟长寿地区饮食相同，只要做到以下12个字即可：高纤维、低加工、多发酵、少糖盐。而不必要迷信和盲从某一国家或地区所谓的长寿食品。切记：一方水土+一方菌=养一方人。
让食与心感到心痛的是：在酸奶的故乡内蒙古大草原上，如今自然发酵的酸奶越来越越少，工业化的现代酸奶越来越多且吸引了更多人食用；而农业地区有着三千多年历史的酱，如今都是工业化产，传统发酵的酱油、无盐醋、黄酱目前也难以买到。
人类本能的喜欢吃Good Feeling Foods /好感觉食物，喜欢接受简单易行的观点（比如喝绿豆汤和生吞泥鳅治病），伪科学说法泛滥，坚持吃好食物和培育科学的健康理念却极为艰难缓慢。在此，食与心逆风而行，逆水而上，努力将生命科学知识传播进行到底！下期食与心将会介绍肠漏对神经系统和大脑的影响，敬请关注！
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