北大教授邓宏魁：生命要像种子一样不断生长

近日，北京大学生命科学院邓宏魁荣登2019英国《自然》杂志年度十大人物。邓教授在基因编辑技术方面一直推进临床应用。毫无疑问，他的研究项目让国际同行瞩目和赞赏。他也迫切期望应用基因编辑不仅完善免疫细胞还有干细胞，最终抵御HIV感染。《自然》杂志对邓教授等十位个人的评语是“他们对科学发展至关重要”。他这样评价自己：“我是一个特别有激情的人。我觉得人不管到哪个年龄，都要在生长，停止生长就是一具没有生命力的躯干。这么多年，我的好奇心没有变、激情没有变，这些跟年龄无关，我觉得做科学，这是比较重要的。有点像我研究的干细胞，干细胞里面最重要的一种就叫多潜能干细胞，能够长出身体内几乎所有的各种组织细胞，就像一个种子，可以不断生长……”

生命要像种子一样不断生长在我前半生的科学经历中，我和我的团队解决了两个比较重要的问题，一个是发现艾滋病病毒 (HIV) 感染人体巨噬细胞所需的共受体，在美国完成的；一个是用小分子化合物诱导体细胞重编程为多潜能干细胞，在北大完成的。我正在进行的是将现有技术应用到临床，希望能够推动糖尿病、人工肝脏和肿瘤的重要医学进程。转身“再生医学”现在我们到医院去，医生给你做外科手术，没有说是做干细胞治疗，但是 10 到 20 年以后，几乎对所有疾病来说，干细胞都会成为一种基本的治疗技术，它可以帮助我们治愈非常多的重大疾病，以及我们现在解决不了的疾病。干细胞是现在整个生命科学的最前沿，而且是未来应用中大家最关注的一个学科，无疑它将来会引起一场新的医学革命。作为科学工作者，我的心态轨迹可能和媒体上常见的科学家人生叙事有点不同。我是生物专业的，但是我小时候一点都不喜欢生物，我喜欢抽象思维，比如数学、物理。考大学的时候，被调剂到生物学专业，我第一反应是不要去。我父母是医生，说这个很好，什么遗传学之类的未来很有前景，我听着半信半疑。重要的是我妈跟我讲，进了大学可以换专业，先去了再说。我进去才知道换专业没那么容易，头两年几乎没去上课，因为我一听，植物学、动物学，这哪儿是我学的？那时的我没有显示出任何“成才”的迹象，看上去只是马马虎虎。后来因为一些事，我受刺激了，学习态度认真起来。大学毕业后受当时朋友的启发，他说有一个很重要的学科叫免疫学。免疫学特别有意思，我开始对免疫学着迷。当时就考了上海交大的硕士，从那时候起真正开始对生命科学有兴趣了，后来到 UCLA 读免疫学博士，进入到免疫学的领域。进入再生医学领域，是被当时两件事情震撼了，一个是克隆羊，一个就是人的胚胎干细胞，1998 年美国率先把它做出来了，开启了“再生医学”的大门。我在 1998 年博士后之后我就认定，这是未来我想做的事。

我们人体从一个细胞发育成多个细胞的个体生长发育，实际上也就是干细胞在工作，最早的受精卵就是个干细胞，它可以不断分裂长出各种各样的细胞，比如皮肤细胞、头发细胞，所以你长大了成为一个个体。人长大以后，每天都在维持机体的平衡，就是新陈代谢的平衡。每一秒你血液里头几百万个细胞死掉，几百万个新的细胞长出来。平时可以看到头发在长，指甲在长，其实都是干细胞在发挥作用。但到人老的时候，干细胞的活力下降了，再生能力不强了，就不可能产生很多新的细胞，所以人会走向衰老。出了车祸，胳膊断了还能长出来吗？有的人生下来就有遗传缺陷，能把这遗传缺陷纠正吗？衰老、疾病、损伤或遗传，各种各样的问题需要修补。好比你买了一辆车，开了十年，车肯定没坏，但是车的部件坏了，这个车还要开下去就要买一个新的零件换上，所有这些产生了对再生医学的需求。如果有一天我们能生产出这些细胞，就可以来补。好比说你老了以后机体其他部位都很好，关节坏了，就换一个关节。有人老了以后头发掉了，会因此而自卑，你让他头发长出来。所有女性都喜欢买化妆品，买化妆品干啥？不就是怕细胞衰老。如果真的有一天你抹的东西真能起作用，让你长出年轻的细胞……人说白了最关心的还是生老病死，所以就对再生医学有很大的需求，以后再生医学能生产出、制备出人的器官、组织、细胞，用于治疗各种原因导致的疾病。以前人的平均寿命短，现在寿命长了，寿命越长这方面的需求就越大。回国奔赴北大，逆拨生命时钟2010年的时候北大生科院拿到了干细胞国家基金项目，当时他们的研究基础很薄弱，我正好在国外就是做这方面的，他们就邀请我当他们的顾问。后来答应他们回来的时候，生科院副院长说要不要看看实验室，我说不用看，我能想象国内的实验条件很差，还是不要看了，看了也许会影响我做决定。当我真的看了以后发现比我想象的还要差。没有空间，临时在一个仓库里面整出个地方，那地网线也没有，我们得自己去拉网线，下雨屋子里面还漏水，有时候会停电，停电会把设备搞坏……我们近乎白手起家，在北大完成了世界上第三代干细胞技术。第一代是英国人克隆羊的技术，第二代是日本人的转基因的方法，第三代就是我们中国的化学小分子的技术，这个代表了更为先进的方法，开辟了一条新的途径。

再生科学领域里面有几个关键问题，最关键的干细胞从哪里来？干细胞里面最重要的一种叫多潜能干细胞，就是这个细胞能长出身体内几乎所有的各种组织细胞，如果有了这个就像种子一样，可以让它生长。它是所有细胞的来源，过去几十年大家都想把这个种子细胞给做出来。最早是20世纪80年代英国的科学家做出来了小鼠的，这个细胞就能把老鼠个体产生。好比把一只黑老鼠的干细胞打到白老鼠早期胚胎里，生出来的老鼠就是黑的，说明这个干细胞是一个种子细胞，因为可以长出各种细胞。此后，人们就问：人的多潜能干细胞能做出来吗？1998年，美国的科学家就把人的胚胎干细胞给做出来了。是怎么做出来的？有的人自然生育不出孩子，做试管婴儿，试管婴儿体外受精的过程中，在体外发育几天再挪到体内去把孩子生出来。最早发育这几天的胚胎里面，就有这种多潜能干细胞，他把胚胎里面取出来的细胞在体外养育，就是这个东西。这种做法面临伦理问题，很多国家是不允许做这个事情的。能不能不经过胚胎发育，直接把我们体细胞逆转回多潜能干细胞？细胞都是它分化而来的，把它逆转回去，回到早期的生理状态，成为一个很大的科学领域。2006年，日本的科学家找到一个方法，不需要经过胚胎，拿转基因的方法逆转回多潜能干细胞。原来重编程回去是用女性一个月排一个的卵细胞，那个细胞能重编程，里面有一种神奇的东西可以把细胞逆转回来。但是日本科学家发现可以不需要这个东西，随便什么细胞都可以回去，只需放几个特定的转入因子，就是我们学术上调控基因表达的转入因子，放几个进去就回去了。细胞能通过简单的方式逆转，改变了细胞的命运，震惊了整个世界。再生医学研究的特点在哪？我们生命最小的单位是细胞，我们生物学科的问题就是细胞命运是怎么决定的，怎么变成皮肤细胞，怎么变成头发细胞，决定以后怎么维持。因为我们生命的细胞状态是稳定的，不可能今天是皮肤细胞明天就变成别的。那细胞命运是否可以被改变，被重编程改编？我们研究里面的三个基本的科学问题，就是：它怎么被决定的，怎么被维持的，怎么被改变的？如果这个我们能做到，将来很多事情就可以做了。日本的科学家 2006 年用比较简单的遗传学方法，就是转基因来做这个事情。我们当时在想，能不能做一个更有效的方式，因为我在那之前就跟杨震、吴云东他们合作做化学生物学，就想：能不能用化学小分子改变细胞？结果我们发现细胞命运改变没有那么困难，用化学小分子就能把细胞命运回到生命的早期胚胎。好比在美国看到一只老鼠感兴趣，可以取它的皮肤细胞带回来，放化学小分子就变回早期的胚胎，可以生出小鼠。细胞是最小的单位，里面是蛋白、核酸DNA这些东西，要把蛋白打到体内是不能穿透细胞膜跑到细胞里面去的。什么东西能比较自由地进入到细胞里？就是那些化学小分子，杨震他们做的那些东西是可以穿透进入到人体的细胞里面的。让中国成为生命科学的未来中心体细胞逆转多潜能干细胞的化学小分子技术给我们开辟了一条新思路：既然细胞可以回到最早期的状态，细胞命运之间能相互转换吗？比如很多人得中风，血管堵了，一旦缺氧大量的神经元就死掉了，死掉以后不能再生，因为神经细胞的再生能力很差。这种情况下怎么办？脑子里面有两种类型细胞，一种神经细胞，一种胶质细胞，胶质细胞比神经元多十倍，缺氧的情况下神经细胞死掉，胶质细胞不死，如果能把这些细胞变成神经细胞就可以修复。这些年我们着手几件事，一个是在做源头上的一些创新，建立一些新的技术方法，为未来再生医学奠定基础，这也是全世界都在竞争的热点。还有一个是把这些现有的技术用到临床上治疗疾病，比如糖尿病。中国的糖尿病人非常多，有上亿人。糖尿病的人其实不管是一型还是二型，到病程晚期的时候都是你控制血糖的胰岛素分泌细胞出了问题。糖尿病未来有一个治愈的办法，因为是分泌胰岛素的细胞出了问题，现在用死者身上捐献的胰岛素可以逆转病情。所以整个领域就问，这个细胞能不能通过体外造出来。当时我回国第一个目标就是把这个细胞做出来，移植给病人就可能逆转。这几年一直在做这个事，现在离应用的距离已经很近了，在不远的将来可以用到人的身上。不过这条路比我想象得要长，我 2001年就想这个事，一晃16年过去了还在坚持做，但是已经比以前做得好很多。第二个我们想做的就是肝脏的疾病，肝脏疾病大家都比较熟悉，像陈逸飞、傅彪，他们都因肝脏衰竭离世。中国是一个肝脏疾病大国，每年有几十万人死于肝脏衰竭。肝脏其实有很强的再生能力，只要渡过肝衰的阶段就能缓过来。大家比较熟悉肾透析的概念，人有两大代谢器官，一个肾脏、一个肝脏，如果在体外有一个，就是肝脏衰竭的时候，体外有一个帮你做透析的，能把毒性物质代谢掉就可以渡过危险期。所以我们在体外把人的肝脏细胞做出来，做出人工肝的装置，病人昏迷时，血浆通过机器在体外代谢完了以后再输回就可以缓解，这个也离应用比较近了，已经做了十几年的研究。第三个我们在做的就是肿瘤，在所有的疾病里面，肝脏也好，糖尿病也好，听起来没有那么可怕，但是某个人听说得了肿瘤，心理上的压力就很大。我们希望能够做解决肿瘤根本性的办法，把它变成一个慢性病就不用怕了。糖尿病听起来没有那么可怕，因为是一个慢性病。我们把干细胞跟治疗肿瘤的免疫学结合，未来肿瘤有望得到治疗，这就是我们现在特别有兴趣做的，也是在往临床方面走。

糖尿病和肝脏都是代谢性的疾病，我们以前是朝着代谢性疾病来研究的，然后这几年用免疫的技术治疗肿瘤也有革命性的突破，而我原来一直是做免疫的，我们就从另外一个新的角度，把干细胞技术和免疫学技术结合起来做，因为正好两个都是我的特长。我们干细胞中心有一个很强的团队，有很多老师参加做这个。在北大这也算是交叉学科，再生医学越往应用上走，综合交叉性质越强，我们应该是在交叉方面做得比较好的一个团队。第一我们跟化学交叉，像我跟杨震、吴云东合作，而且合作不止一年，过去十几年我们一直在用化学生物学的手段来研究再生医学，做得很好。我们跟材料科学交叉也很多，比如人工肝的装置，这是属于工科和材料科学的，不是我研究的范畴，所以我们跟工学院做材料的老师合作。我们现在在北大合作比较好的团队是顾晋，他是北大的肿瘤附属医院副院长，也是首钢医院的院长。合作很好的原因有几个，一是大家的理念比较相同，因为北大、清华专门成立了一个联合生命研究中心。联合生命研究中心的特点是，不光是生命科学院，北大凡是做生命科学的，或者是包括临床的成立这种联合中心，里面本来就是各个领域方向的人都有，所以在里面找合作就比较容易。顾晋老师有一天开讲座讲解直肠癌，我听完以后当场就和他谈好合作，过去一年我们就合作得非常好。因为大家的理念比较一致，就比较好合作。这一年我往他的医院里跑得最多，基本上是每个星期，合作密切。总而言之，我对中国未来研究“大问题”的进展充满信心，未来生命科学的中心会逐渐转向中国。（选自知识实验室编著《我在北大当教授：20位北大学者访谈故事集》）

内容简介从青年学子到北大教授，从普通人到引领时代的大家，路到底有多长？这是一本卓越人生的真情书，20位北大著名教授的深度访谈合集，细听他们真情讲述人生的起落、治学的心得、教育的理念、情感的际遇等，其中不仅有各学科的前沿知识，更有满满的正能量和奋斗精神。这些值得钦佩的卓越学者，有的张扬进取，有的低调温和，有的只是在幕后做事情，有的则愿意大包大揽。但是，他们在从普通学子锻造为卓越学者的路途上，无一不是孤独又热烈，艰苦却无悔。无论你正在追逐梦想、砥砺前行，还是在迷茫、焦虑中徘徊，本书中北大教授们的回忆与思考都将令你终身受益！作者简介北京大学著名教授李咏梅、毛利华、杨震、吕植、陈春花、张海霞、谢灿、黄岩谊、刘富坤、陈江、李四龙、丁宁、韩茂莉、柳彬、邓宏魁、张立飞、张海滨、朱孝远、裴坚、徐凯文等。

邓宏魁北京大学生命科学学院教授，长江特聘教授，美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）分子遗传学系理学博士。主要进行干细胞增殖分化的分子机理以及抗体工程等方面的研究。近期新书一览点击书封即可看到相关内容经管新书

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