恩格列净治疗难治性2型糖尿病患者的疗效观察
中国糖尿病防治指南（2017年版）显示，我国成人糖尿病患病率为10.4%，且以2型糖尿病（T2DM）为主，主要呈现城镇化、老龄化的特点[1]。目前已经上市的多种降糖药物（包括磺脲、双胍、α糖苷酶抑制剂、胰岛素等）虽然已经能控制大多数糖尿病患者的血糖[2,3]，但临床上仍有一部分患者，即使多药物联用或剂量不断增加，血糖仍然居高不下，逐步进展为难治性糖尿病，表现为血糖波动较大，多药联合治疗后效果欠佳[4,5]。而已有的数据显示，目前众多的降糖治疗仅能使53%的患者达HbA1c<7.0%[6,7]。难治性糖尿病通常表现为血糖极不稳定、单药治疗难以控制的特点，且治疗剂量过大时易出现低血糖。近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂恩格列净在T2DM的治疗方面取得了良好效果，受到广泛关注[8-10]。本研究探讨恩格列净治疗难治性2型糖尿病疗效及安全性观察。现撷取精华，以餮读者。
01
资料与方法
1.1一般资料
本研究选取2018年5月~2019年9月在宁海县第二医院内分泌科就诊的难治性T2DM患者172例。其中男96例，女76例，平均年龄（52±15）岁，糖尿病病程（8.3±2.9）年。原用降糖药物治疗方案：单药治疗53例，≥3种药物联合治疗65例，接受胰岛素治疗54例。入选标准：所有患者符合1999年WHO糖尿病诊断标准及分型标准，既往接受降血糖治疗时间≥3个月；HbA1c≥8.0%[11]；对本研究内容知情同意，主动配合定期监测血糖及随访。将入选的172例患者按照随机分组法分为对照组（85例）和观察组（87例）。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（均P>0.05）。见表1。
表1. 两组患者基线时临床指标比较（x̅±s）
1.2 排除标准
急性脑卒中、脑梗死、急性冠脉综合征和心功能不全III级以上患者；合并酮症酸中毒或高渗性高血糖状态），急性尿路感染；合并肿瘤、免疫及血液系统疾病；妊娠或哺乳期妇女[12]。
1.3 方法
所有入组患者在入院前降糖治疗的基础上由我科指定3名护士每周通过电话、微信等方式对患者日常饮食、用药管理给予指导。观察8周，测定血压、腰围、体质指数（BMI）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂、空腹胰岛素（FINS）、C肽（C-peptide）等相关指标。各生化指标检测采用全自动生化分析仪，HbA1c检测采用离子交换层析法。观察组患者在原有治疗基础上加用恩格列净片10 mg，1次/d；2组患者共干预12周，每4周进行1次门诊或电话随访。对照组维持原治疗方案。3例患者退出，其中观察组2例由于下尿路感染退出，对照组1例患者失访。
1.4 统计学方法
数据采用SPSS 18.0进行统计学处理。正态分布的计量结果以“x̅±s”表示，2组间比较采用t检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。
02
结 果
2.1 用药前后两组血糖控制水平及体重指数比较
两组患者治疗12周后FBG、2hPBG、HbA1c均较治疗前明显下降（P<0.05）。观察组治疗12周后血压、腰围、BMI、FBG、2hPBG、HbA1c、血脂、胰岛素剂量较对照组下降明显，FINS、C-peptide改善明显，差异具有统计学意义（均P<0.05），低血糖风险未见明显增加。见表2。
表2. 两组治疗后的疗效指标比较（x̅±s）
2.2 2组不良事件比较
治疗期间2组各有2例出现一过性低血糖，基础方案均为胰岛素注射，调整胰岛素注射剂量后血糖平稳，未再出现低血糖。同时观察组在恩格列净治疗初期（1周）时有尿频等下泌尿道反应，症状较轻，嘱多饮水后症状出现后转；2例患者因无法耐受尿频、尿急、尿痛而退出试验。
03
讨 论
T2DM已成为全球性的大流行疾病，据估计全球近3.87亿人患有糖尿病。并且，全球成年糖尿病患病率逐年增加，预计到2025年，全球糖尿病死亡人数将增加50%。其中80%的死亡患者分布于低、中等收入国家[13]。目前认为至少有8个病理过程导致2型糖尿病，包括β细胞胰岛素分泌异常、胰高血糖素分泌过多、肠促胰岛素作用异常、外周组织胰岛素抵抗、肝糖原增加、血糖升高脂肪分解、神经递质功能障碍和肾功能异常等[14]。
多数T2DM患者常同时伴有代谢紊乱，一些患者在使用胰岛素或联合多种口服降糖药物治疗的情况下，仍然不能将血糖控制在理想范围内，导致难治性T2DM。最近的研究发现肾脏在葡萄糖代谢过程中也起着重要作用，肾小管通过重新吸收所有过滤后的葡萄糖，确保体内血糖的平衡。SGLT2是治疗糖尿病的新靶点。在动物研究表明，对SGLT2的抑制降低了血糖水平，从而改善肝脏β细胞功能、增强胰岛素敏感性[15]。人体研究证实了SLGT2抑制剂可改善血糖控制和降低HbA1，因为SGLT2抑制机制与胰岛素水平或胰岛素敏感性无关，使之可联合其他类抗糖尿病药物，包括外源性胰岛素[16]。
恩格列净是国内首个上市的SGLT-2抑制剂，其主要通过抑制近端肾小管的SGLT-2对葡萄糖的重吸收来改善T2DM患者的血糖水平[17, 18]。既往多项研究显示了恩格列净良好的降糖效果。国内张晓旸等[19]通过比较了恩格列净和格列美脲治疗难治性T2DM的疗效，发现经单药治疗（二甲双胍）效果欠佳的患者，服用恩格列净后血糖控制平稳，且体重、血压及肾功能均有明显改善，与格列美脲相比，低血糖发生率明显下降。Jung S等[20]发现恩格列净联合利格列汀与经典的二甲双胍联合胰岛素治疗相比，在控制血糖的基础上，明显改善了患者的血压和血管功能。新近的研究显示，恩格列净在改善血糖水平的同时，还可预防T2DM模型大鼠的心房重构，改善心肌线粒体功能，减少房颤的发生率[21]。上述研究均提示恩格列净在治疗T2DM的同时还可明显降低糖尿病相关并发症的发生率。另外值得注意的是，SGLT-2抑制剂在减少糖尿病心脏相关并发症发生发展的同时，对SGLT-1在正常肠道对葡萄糖的吸收中起重要的抑制作用，可改善SGLT-1基因突变患者的腹泻和严重脱水[22]。
本研究结果表示，恩格列净与其他降糖药联合使用对于难治性T2DM有较好的效果，在降低血压、腰围、BMI、FBG、2hPBG、HbA1c，改善胰岛素抵抗等方面均表现出明显优势。2018年美国糖尿病协会（ADA）糖尿病指南指出，T2DM患者既往接受单药治疗（如二甲双胍）后血糖若仍未达标，SGLT-2抑制剂可选作联合治疗药物之一[23]。在生活方式管理和二甲双胍治疗的同时，可联合减少严重不良心血管事件和心血管死亡率的药物（如SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂），作为A级证据推荐[24]。综上所述，恩格列净治疗难治性T2DM患者的疗效及安全性均较好，值得临床推广。
▼参考文献
（来源：《国际糖尿病》编辑部）