2019罕见病诊疗指南-非典型溶血性尿毒症综合征
概述
溶血性尿毒症综合征是指临床表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤的一组临床综合征。由产志贺毒素的大肠埃希菌所致者，称典型溶血性尿毒症综合征；其他病因所致者称非典型溶血性尿毒症综合征（atypicalhemolyticuremicsyndrome，aHUS）。主要病因为先天性或获得性补体旁路异常，特别是补体旁路调节蛋白的异常。
病因和流行病学
aHUS的发病机制主要包括存在补体蛋白基因突变或补体蛋白抗体的易感个体，经触发事件（如感染或妊娠），引起补体替代途径不可抑制的持续激活，从而导致膜攻击复合物形成，进而导致肾脏内皮损伤、凝血级联活化和肾小动脉微血栓形成，继而引起微血管病性溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭等临床表现。
已知相关的致病基因包括补体旁路调节基因（如补体因子H、补体因子I或CD46）的功能丧失性突变，或效应基因（如补体因子B或C3）的功能获得性突变。在已知与aHUS相关的补体相关因子基因突变中，以补体因子H（complementfactorH，CFH）基因突变最为常见，占所有突变的20％～30％；其他常见补体相关因子基因突变，包括CD46、补体因子I（complementfactorI，CFI）、补体因子3（complementfactor3，C3）、补体因子B（complementfactorB，CFB）和血栓调节蛋白（thrombomodulin，THBD）等。相当一部分aHUS患者存在1种以上的补体蛋白基因突变。不过，由于该病的外显率较低，携带与aHUS患者相同突变基因的家庭成员中出现疾病表现者不到一半。此外，8％～10％的aHUS患者中存在补体因子H的自身抗体。aHUS患病率约为7/100万。多数aHUS存在补体相关因子的基因突变，6％～10％的患者病因涉及补体蛋白抗体。患者可能同时存在基因突变和补体蛋白抗体。
临床表现
典型的临床表现包括微血管病性溶血性贫血、血小板减少及急性肾功能衰竭三联征。微血栓形成所导致的非免疫性红细胞破坏，血红蛋白水平常低于80g/L，Coombs试验阴性，外周血涂片可见红细胞碎片；血小板计数下降通常低于50×109/L，但皮肤紫癜及活动性出血少见；急性肾功能损害的严重程度因人而异，部分患者需要透析支持，常伴血压升高。20％～30％的患者存在aHUS家族史，约60％的患者成年起病。70％～80％的患者存在激活补体旁路途径的诱因，如感染、妊娠等。
辅助检查
1. 微血管病性溶血性贫血：表现为贫血（Hb通常低于80g/L），血小板减少（低于150×109/L，通常低至40×109/L），血涂片见破碎红细胞（比例可高达10％），Coombs试验阴性。
2. 急性肾损伤相关检查肾脏受累的严重程度从血尿、蛋白尿到严重的肾衰竭（肌酐和尿素升高，伴少尿甚至无尿）。大多数患者尿液分析显示异常形态红细胞，偶尔可以看到红细胞管型。
3.补体因子及自身抗体评估初始补体检查包括测定补体因子3和4（C3和C4），表现为C3降低，C4偶有降低。因为补体蛋白的错义突变通常导致功能受损而不影响补体蛋白水平，血浆C3、C4、CFB、CFH和CFI水平正常也不能排除补体介导HUS的诊断。其他补体检查包括THBD、CFH、CFB和CHI的血浆水平，白细胞表达CD46，血清CHF和CHB抗体等。
4.补体基因筛查对于存在阳性家族史、既往有HUS发作、出生后6～12个月内发病或在妊娠期或产后发病的患者以及病因不明、临床病程较差的患者，应考虑筛查补体基因，应包括CFH、CD46、CFI、C3、CFB、THBD、MCP、CFHR1、CFHR5和DGKE。
5.病理诊断肾脏是aHUS的主要受累器官。肾脏的基本病理改变是血栓性微血管病变，可累及肾小球、肾小动脉和肾间质。Habib等将HUS的病理表现分为3型：①肾皮质坏死型，可呈灶状、多灶状或弥漫分布，该型预后与坏死范围有关；②肾小球病变为主型，肾小球内皮细胞弥漫增生、肿胀，微血栓形成，常迁延为终末固缩肾；③动脉病变为主型，小动脉血栓形成，内膜葱皮状增厚、管腔狭窄，肾小球病变轻微或伴缺血性病变，预后差。肾脏病理不是临床诊断所必需的检查。
诊断
经典三联征（微血管病性溶血性贫血、血小板减少症和急性肾功能衰竭），不伴腹泻病史，是诊断aHUS主要的临床依据。多数患者补体C3降低，但是血浆C3、C4、CFB、CFH和CFI水平正常并不能排除aHUS，检出补体蛋白相关基因突变及补体因子抗体有助于进一步明确诊断。
鉴别诊断
aHUS的鉴别诊断主要需要与其他血栓性微血管病鉴别诊断。
1. 典型溶血尿毒综合征由产志贺毒素大肠埃希菌感染所致，主要累及5岁以下的儿童，但罕见于6个月以内，半数发生于夏季（6～9月）。约90％的患者在HUS发生前5～10天有腹痛、腹泻、呕吐等消化道症状。
2. 血栓性血小板减少性紫癜由先天性或获得性血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）严重缺乏所致。临床亦可表现为血栓性微血管病性溶血及血小板降低，常伴中枢神经系统症状，如癫痫、意识障碍、脑血管病等，肾脏受累相对轻，严重肾功能衰竭需要透析较少见，实验室检查示ADAMTS13活性异常低下。
治疗
包括特异性治疗和综合治疗。特异性治疗包括阻断补体活化途径和血浆置换。
1. 阻断补体活化途径依库珠单抗（eculizumab）是人源化C5单克隆抗体，通过结合补体蛋白C5，阻断其裂解，从而阻断末端补体成分C5a和膜攻击复合物C5b-9的生成，进而减少内皮损伤、血栓形成及后续的肾损伤。在不同的aHUS病例系列中，有效率高达90％，对补体蛋白遗传缺陷及补体因子自身抗体导致的aHUS均有效，目前为aHUS患者的一线治疗。对于疑诊aHUS的患者，若条件具备，应在入院后48小时内尽快予以依库珠单抗治疗。依库珠单抗的主要不良反应是危及生命的脑膜炎奈瑟菌感染，年发病率约为5％。其他常见感染包括肺炎链球菌和B型流感嗜血杆菌感染。因此在长期使用该药的患者中，应当接种相应疫苗。
2. 血浆置换治疗在依库珠单抗应用于aHUS治疗之前，血浆置换是aHUS的一线治疗。可以帮助清除有缺陷的突变补体蛋白及自身抗体，并补充功能正常的补体蛋白，还可以使急性肾损伤患者避免容量超负荷及高血压的风险。由于aHUS发展迅速并常导致不可逆肾功能损伤，且目前国内临床应用依库珠单抗存在实际困难，应尽早对所有疑似aHUS的患者开始经验性血浆置换。约半数aHUS患者对血浆治疗有反应，可获得肾功能改善及血液学缓解。血浆治疗的疗效因受累补体成分而异，CFH基因突变或CFH抗体介导的aHUS效果较好，C3和THBD基因突变患者也可能获益，而CFI基因突变、CD46缺陷患者疗效较差。血浆置换的并发症包括低血压、导管相关性感染以及对血浆的全身性过敏反应等。
综合治疗主要是对症治疗，如针对严重贫血患者输注红细胞；有明显出血倾向的患者，或临床需进行有创操作的患者，输注血小板支持治疗；提供充足的营养支持，维持容量及电解质平衡；停用肾毒性药物或与aHUS发病相关的药物；适时予以透析支持和肾脏移植。
不同基因分型的患者移植后预后不同，CFH、CFI或C3基因突变的患者如果对血浆治疗无反应和（或）存在复发疾病，则可能进展至ESRD，因为50％的移植肾会出现疾病复发，而疾病复发的移植肾90％会发生肾衰竭。相比之下，CD46基因突变患者或因CFH抗体致病的患者肾移植结局较好，但移植时需要不存在CFH自身抗体。建议所有HUS患者移植前进行补体基因分型检查，以确定是否存在突变；对于复发高危患者应在肾移植同时予以包括血浆治疗或依库珠单抗的预防性治疗。需要特别注意的是，活体亲属供肾时，需基因检测证实供者不存在相同基因突变。
