线粒体是细胞的动力工厂，它通过呼吸作用分解有机物,将有机物中储存的化学能释放出来供细胞利用。快速分裂的癌细胞需要大量的能量，必须不断制造新的线粒体才能生长。先前已有靶向线粒体进行癌症治疗的研究，主要集中在线粒体功能的急性抑制上。因为线粒体对正常组织的功能发挥也十分关键，所有这种治疗策略往往会导致严重的副作用。12月16日，Nature的一篇最新研究中，瑞典Karolinska学院的研究人员开发了新型的靶向线粒体DNA（mtDNA）的抑制剂，用以替代此前“两败俱伤”的线粒体抑制方法。这种抑制剂能阻止癌细胞的增殖，减少小鼠肿瘤生长，但不会对健康细胞产生显著影响。
来源：Nature
具体来说，研究人员设计了具有高度选择性的变构抑制剂IMT1和IMT1B，IMT1B是IMT1的改良版。在体外实验中，这两种抑制剂均能显着抑制人类线粒体RNA聚合酶（POLRMT）的催化活性。通过改变POLRMT的构象，影响底物的结合和转录，从而损害mtDNA的表达，影响新线粒体的形成。
两种非竞争性抑制剂IMT1和IMT1B（来源：Nature）
IMT1和IMT1B剂量依赖性地降低线粒体转录物的水平，导致线粒体逐步耗竭（来源：Nature）
为了测试IMT是否有抗肿瘤作用，研究人员使用IMT1B口服治疗异种移植模型小鼠4周，小鼠对药物表现出良好的耐受性，没有观察到急性或慢性肝或肾毒性的迹象，而且抑制剂能特异性地影响肿瘤细胞的增殖。重要的是，骨骼肌、肝脏或心脏等组织中的健康细胞能在相当长的时间内不受影响。
IMT以剂量依赖性方式抑制体内肿瘤生长和线粒体基因表达（来源：Nature）
在研究新型抑制剂的作用机制时，研究人员观察到，使用抑制剂后，癌细胞会处于严重的能量和营养物质消耗状态。必要细胞组成成分的损失得不到补偿，这导致肿瘤的生长减少，最终导致细胞死亡。
IMT特异性抑制癌细胞的增殖（来源：Nature）
此外，研究人员也观察到，IMT会导致快速分裂的HeLa细胞中mtDNA的耗竭，而且此前的遗传实验表明，有丝分裂后的组织可以耐受很长时间mtDNA表达的丧失。这些结果突出了mtDNA表达对于快速分裂的细胞的重要性，并解释了为什么mtDNA基因表达的阻断可以有实质性的抗肿瘤效果，而不影响正常组织。总的来说，以上结果表明，IMT是靶向POLRMT的有效且高度特异性的变构抑制剂，在临床前模型中显示出对癌症治疗的有效作用将推动其在人类癌症中的开发应用。"这些发现非常有前景，但在考虑用于人类之前，还需要进一步的开发。"论文通讯作者Nils-Göran Larsson教授总结道。1# Bonekamp, N.A., Peter, B., Hillen, H. S. et al. Small-molecule inhibitors of human mitochondrial DNA transcription. Nature (2020)2# Ny princip för cancer behandling visar lovande effekt（来源：瑞典Karolinska学院）
