肺癌手术中的完全切除:从定义到验证和超越
国际肺癌研究协会(IASLC)在15年前提出了肺癌完全切除、不完全切除和不确定切除的定义。这些定义基于以前的几个定义，并考虑了与肺癌外科治疗相关的不同问题，即术中淋巴结评估的不同方法、无淋巴结疾病变（pN0）的病理需求和胸腔灌洗细胞学的预后影响。IASLC筹备委员会的成员在几次会议上彻底讨论了所有这些问题，直到达成一项真正的多学科和国际协议。这些定义的发表实现了1996年10月在伦敦由戈德特拉教授组织的胸腔内分期国际研讨会的目标之一。本评注将讨论导致IASLC定义的背景、其预测影响以及未来改进的可能性。
R描述
1997年美国癌症联合委员会在TNM分类中引入了残留肿瘤分类，并很快被国际癌症联盟所接受.
其四类描述治疗后残留的肿瘤。这几类是:R0，无残留肿瘤；R1，显微镜下残留肿瘤；R2，肉眼可见的残留肿瘤；和RX，不能评估残留肿瘤的存在。R描述为我们提供了关于治疗效果的信息，通过表明剩余疾病的额外治疗来帮助我们，并修改了已知病理TNM分类的预后。其预后影响已有充分的记录。对IASLC数据库的分析用于第八版TNM肺癌分类提供信息，显示接受R0切除术的患者存活率(5年存活率为73%)和接受R1切除术的患者存活率(5年存活率为36%)之间有37%的绝对差异。当R0切除与R2切除比较时，绝对差异甚至更大(45%)(5年生存率为28%)。R0和R1到R2的差异有统计学意义(p < 0.0001)，而R1和R2的差异无统计学意义(p < 0.27)。
尽管R描述很重要，但它在R0分类是如何实现的方面不够明确。例如，可能没有残余肿瘤，但没有告诉我们是否进行了系统的淋巴结清扫。与术中纵隔淋巴结评估后的生存率相比，未进行适当的淋巴结清扫与较低的生存率相关。如果没有进行系统的淋巴结清扫，则受累淋巴结很可能被落下，R1伪装成R0切除。
完全切除的先前定义
为了补充R描述提供的信息，一些作者和机构提出了完全切除的不同定义。这些定义，除了实现R0切除外，还需要满足某些条件才能认为切除是完全。比如在日本，完全切除的定义非常严格。仅累及脏层胸膜和切除纵隔淋巴结是不完全切除的标准。完整的淋巴结清扫和边缘的完整性对于定义完整切除是必不可少的。 在北美，除了边缘和外科医生在切除所有已知疾病中的责任之外，还引入了最远淋巴结和淋巴结囊的概念:两者都必须没有肿瘤才能认为切除是完整的。其他人甚至认为完整的切除意味着肺叶切除或全肺切除，但不包括较小的切除。如肺段切除术或楔形切除术。在欧洲，国家工作组采用了其他定义的下列关键要素进行前瞻性使用:边缘、完全纵隔淋巴结切除术、淋巴结囊和最远处淋巴结。
IASLC定义
IASLC分期委员会成员就完全切除的定义达成一致，包括所有边缘的完整性、系统性淋巴结清扫(如IASLC在1996年所定义)或肺叶特异性系统性淋巴结清扫(三个纵隔淋巴结站，始终包括胸骨下淋巴结，根据原发肿瘤的肺叶位置选择，以及三个肺门-肺内淋巴结站，以便最终标本至少包括六个淋巴结)，以及分别切除的这些淋巴结囊的完整性和最高纵隔淋巴结。这个定义包括R0描述的概念，但提供了更多关于所进行的切除的信息。
相反的是，不完全切除的边缘呈阳性，切除淋巴结的包膜外受累，阳性淋巴结留在手术区，或阳性胸膜或心包积液。这个定义与R1和R2描述完全一致。
花了相当多的时间讨论没有残留证据的情况，但是完全切除的条件没有满足。经过深思熟虑的讨论，其中没有留下肿瘤证据，但术中淋巴结评估不符合系统淋巴结清扫或肺叶特异性系统淋巴结清扫要求，涉及切除的最高纵隔淋巴结，支气管边缘有原位癌，或胸腔灌洗细胞学标本阳性的切除术称为不确定切除。
切除类型的定义独立于用于临床分期程序，并基于术中发现和切除标本的明确病理研究。此外，这些定义独立于术前治疗，无论是在诱导治疗后手术还是作为抢救性手术，都是不可修改的。邻近结构(胸壁、纵膈、心包等。)与肺标本一起取出的都是外周边缘，应与支气管和血管边缘一起研究。
在过去的15年里，这些定义已被用于临床实践，并在肺癌外科治疗的文章中被引用，但直到最近，它们仍缺乏对其预后价值的验证。
IASLC定义的预后验证
2017年至2020年间，三项不同的研究证实了IASLC定义的预后价值。Gagliasso等人证实了1998年至2007年间在单一机构接受肺癌切除术的1277名患者中三种切除术的预后差异。完全切除、不确定切除和不完全切除的5年生存率分别为58.8%、37.3%和15.7%(p= 0.0001)。Edwards等人分析了IASLC数据库中的14712名患者，这些患者接受了肺癌切除并具有R状态的信息。他们发现，在pN0和pN阳性患者人群中，三种切除术的预后有显著差异。对于pN0，完全、不确定、R1和R2的5年生存率分别为82%、79%、46%和38%(不确定vs完全，p=0.04；完全和不确定vs不完全，p < 0.0001；R1vsR2，p=0.65)。pN阳性组的相应比率分别为55%、45%、34%和22%(不确定vs完全，p=0.001不确定vs不完全，p =0.002；R1vsR2，p=0.10)。最终Osarogiagbon等人分析了2009年至2019年间美国一项基于人群的多中心研究中3361名接受肺癌切除术的患者的结果。完全切除、不确定切除和不完全切除的5年生存率分别为75%、67%和42%，差异有统计学意义(p < 0.0001)。这些差异在pN0和pn0阳性人群中都存在。
由于不确定切除的独特预后，在TNM分类的第七版中增加了一个新的R描述类别:R0(不确定)表明没有残留疾病的证据，但淋巴结评估低于最低建议值或最高纵隔淋巴结切除为阳性。
未来改进
在两种情况下，癌细胞会出现在不该出现的地方，但这些未出现在TNM分类中。当进行亚肺叶切除(而非肺叶切除术)时，扩散到肿瘤边缘以外的空气间隙(STAS)的细胞与复发的显著增加相关。或许，伴有STAS的亚肺叶切除应被视为不完全切除，或至少是不确定的切除。血液中有可以识别的循环肿瘤细胞和肿瘤细胞产物，如DNA和RNA。他们在肺癌切除术后的存在会导致更差的预后。将液体组织活检的结果与TNM联系起来将改善该疾病的预后，并可证明辅助治疗的适应症。除了STAS，循环肿瘤细胞或其成分可用于修订完全切除术的定义。
另一个需要在未来澄清的重要问题是亚肺叶切除的边缘。癌症和白血病B组(CALGB140503)和日本临床肿瘤学组(JCOG0802和0804)的试验将为最大尺寸为2厘米或更小的部分实性和实性非小细胞肺癌设定楔形切除术和节段切除术的适应症。一旦确定了适应症，就必须找到肿瘤良性手术所需的足够边缘。
结论
三个独立的小组已经用机构、国际和基于人群的数据库验证了IASLC定义的完全、不确定和不完全切除的预后价值。完全切除的定义和不确定切除的定义的区分在临床上是重要的，并且增加了由R描述提供的信息。因此，临床实践中应使用IASLC定义来补充R描述。应结合STAS细胞和血流中发现的细胞对定义进行细化，并为亚肺叶切除确定足够的肿瘤边缘。
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