人人学懂免疫学：第六期
▉ 导读
上一期我们介绍了补体的凝集素激活途径以及巨噬细胞相关的内容，对固有免疫系统的“武器库”有了进一步的了解。然而，通常情况下巨噬细胞只能应对一些小规模的“攻击”，因此当“入侵者”以绝对数量优势“碾压”时，巨噬细胞就将面临巨大的危险。在这种情况下，巨噬细胞就会呼叫支援，而最常见的援军就是中性粒细胞(neutrophil)。尽管在功能多样性方面，巨噬细胞是无与伦比的，但是最重要的专职性吞噬细胞可能还是中性粒细胞。
我们的所有细胞都是从血液中汲取营养的，因此每一个细胞到血管的距离都不大于我们指甲的厚度。如果有一个细胞到血管的距离比这个更远，那么这个细胞就会被“饿死”。由于血管遍布我们的组织，因此血液成为了将援军带到身体受攻击部位的完美载体，而大约有200亿中性粒细胞循环在我们的动静脉之中。相比于被称作“哨兵”的巨噬细胞，中性粒细胞更像是“步兵”，它们的工作是杀伤和破坏，并且它们很擅长这份工作。
图片1：中性粒细胞
中性粒细胞的生命非常短暂。事实上，它们从骨髓中产生出来以后，平均5天之内就会走向程序性的死亡。与巨噬细胞不同，中性粒细胞不是抗原提呈细胞，而是血液中随时待命的“职业杀手”。一旦它们被召集，那么仅仅需要半个小时，中性粒细胞就能离开血液并被完全激活。在这种状态下，中性粒细胞具有令人难以置信的吞噬能力，一旦它们的猎物被吞入，一整套强力的化学物质就在等待这个不幸的“客人”了。中性粒细胞也可以产生细胞因子，警示免疫系统的其他细胞。最重要的是，被激活的中性粒细胞可以预先产生毁灭性的化学物质并储存在细胞里，并在需要时释放这些物质。这些化学物质可以把组织变为“有毒的汤”，而这对于入侵的微生物是致命的。事实上，中性粒细胞是唯一一种可以使细胞和结缔组织都溶解的免疫系统细胞，在这方面它是独一无二的。
那么你认为是什么原因促使机体可以让巨噬细胞存活很长时间，而中性粒细胞却只能存活几天呢？这难道不是浪费吗？为什么不让中性粒细胞拥有像巨噬细胞一样长的寿命呢？因为如果真是这样，就太危险了！中性粒细胞从血管中出来时，就已经准备好杀戮了，而在这个杀戮过程中，对正常组织总是有损伤的。因此，为了降低这些附带伤害，中性粒细胞就注定只能拥有短暂的生命。如果这场战斗需要更多的中性粒细胞，那么可以从血液中招募，而中性粒细胞约占血液中循环白细胞的70%。相反，巨噬细胞作为“哨兵”，需要监视入侵者并发出攻击信号，因此巨噬细胞在组织中存活较长的时间是合理的。
▉中性粒细胞如何迁移出血液
你可能会感到疑惑：如果中性粒细胞真的那么危险，那么它们如何知道何时应该离开血液，又该前往何处呢？中性粒细胞肯定不会在原处离开血液并被激活，而这一过程其实十分巧妙。在血管内部，中性粒细胞以非活性状态存在，并在血液中以很高的速度穿行：大约每秒1mm。如果你和中性粒细胞一样大，你就知道这是多么快了！
在下图中，你会注意到有一种叫做ICAM的蛋白质，这种蛋白质表达于血管内皮细胞的表面。而在中性粒细胞的表面有着另外一种被叫作选择素配体(SLIG)的粘附分子表达。正如你所看到的那样，这两种粘附分子并不是“好伙伴”，因此它们不会相互结合，使得中性粒细胞可以和血液一起自由穿行。
图片3：正常情况下的中性粒细胞
现在假设你的脚趾被木屑划伤了，碎片上的细菌激活了脚趾组织中担任警卫的巨噬细胞，这些被激活的巨噬细胞释放出细胞因子，如IL-1和TNF，发出“这里有入侵”的信号。当邻近的血管内皮细胞收到这些警报信号后，它们开始在表面表达一种叫作选择素(selectin,SEL)的新蛋白质。通常情况下,合成该蛋白质并将其运输到血管内皮细胞表面需要花费约6个小时。选择素是选择素配体的粘附伴侣，因此当选择素在血管内皮细胞表面表达时，选择素配体可以像魔术贴一样，捕获从旁边飞驰而过的中性粒细胞。然而，选择素和选择素配体之间相互作用的强度，只足够使让中性粒细胞慢下来，并沿着血管内表面滚动。
当中性粒细胞滚动时，它可以缓慢地侦查组织中有无“战斗”（炎症反应）进行的信号。补体片段C5a和细菌细胞壁组分LPS是中性粒细胞可以识别的两种炎症信号。当它接收到这种信号时，中性粒细胞就可以快速发送一种叫作整合素(integrin,INT)的新蛋白质至其表面。这种快速反应非常重要，因为此时中性粒细胞还没有完全停下来，仍然在血管内壁滚动。如果它滚得太远了，就会离开选择素表达的区域，并再次提速到“血流速度”。为了尽可能快地得到表达于表面的整合素，中性粒细胞会预先合成许多整合素并储存在细胞内，直到需要时使用。当整合素出现在中性粒细胞表面时，就会与表达在内皮细胞表面的ICAM发生相互作用，这种相互作用很强烈，可以使中性粒细胞停止滚动。
图片5：整合素与ICAM相互作用
一旦中性粒细胞停下来，它就会受到化学趋化因子的影响，撬开血管内皮细胞，进入组织并迁移到炎症部位，这些化学趋化因子包括补体片段C5a以及细菌蛋白片段f-met肽。所有细菌的蛋白质都有一个特别的起始氨基酸——甲酰甲硫氨酸(formyl methionine,f-met)，而在人体细胞中，只有线粒体使用f-met作为起始氨基酸生产蛋白质，因此含有这个氨基酸的人体蛋白少于0.1%。细菌可以分泌f-met肽，而巨噬细胞在消化细菌时会吐出f-met肽。因此，C5a和f-met肽就像是一个“来找我”的信号，帮助吞噬细胞定位那些已经被固有免疫系统识别的入侵者。当中性粒细胞经过组织时，可以被如TNF这样的细胞因子激活，最后到达战场“大开杀戒”。
图片6：迁移出血管
这一涉及选择素-选择素配体结合使中性粒细胞滚动，整合素-ICAM相互作用使中性粒细胞停止，以及化学趋化因子及其受体使中性粒细胞离开血液的系统，似乎看起来过于复杂。如果让一对粘附分子做这三件事是否会更简单呢？是的，的确会更简单，但同时也会非常危险。人体中大约有1000亿个内皮细胞，假如其中的一个细胞变得异常并开始在细胞表面表达大量的选择素。如果选择素的结合是唯一的条件，那么中性粒细胞能从血液全部流入正常组织，并在组织中造成巨大的破坏。因此，在中性粒细胞离开血液及被激活之前，必须表达三种分子使这个系统更加安全。
图片7
前面我们提到第一种细胞粘附分子——选择素的表达完全上调需要约6个小时，这是不是有点太慢了呢？一旦巨噬细胞感觉到危险，就开始从血液中招募中性粒细胞，难道不是更好吗？实际上并不是这样。在开始召集援军之前，你首先必须确定攻击非常严重。如果巨噬细胞只是遇到了少数的“入侵者”，通常在短时间内它不需要帮助就可以处理局面。相反，涉及许多巨噬细胞的严重入侵可以持续数天。参与战斗的巨噬细胞持续表达细胞因子是上调选择素表达的必要条件，这样可以确保只有真正需要时才会有更多的部队被召集。
中性粒细胞并不是需要离开血液进入组织的唯一血细胞，例如参与抗寄生虫防御的嗜酸性粒细胞和肥大细胞，也必须在寄生虫感染部位离开血液；成熟后可以变为组织中巨噬细胞的单核细胞也需要在适当的地方离开血液；而活化的T细胞和B细胞也必须被派往感染部位。这整个体系就像是一个邮政系统，在这个系统中有几万亿个包裹（免疫系统细胞）需要被投递到正确的目的地，而这个投递的问题通过使用与中性粒细胞相同的基本策略得到了很好的解决。
免疫系统“邮政服务”的关键特征是，使细胞滚动和停止的“魔术贴”样分子，随细胞类型和目的地的不同而不同。因此，这些细胞粘附分子起着“邮政编码”的作用，确保细胞被投递到适当的地方。事实上，选择素及其配体都分别归属于各自的分子家族，只有选择素家族的特点成员才可以与选择素配体家族特定的成员配对，而对于整合素及其配体情况也是如此。由于具有这种两位的“邮政编码”（选择素类型和整合素类型），使得有足够多的“地址”可以用于把许多不同的免疫系统细胞发送到正确的位置。通过给免疫系统细胞配备不同的粘附分子，并给它们的目的地配备相应的粘附配体，机体确保了不同类型的免疫细胞可以准确地在需要它们的地方滚动、停止并离开血液。
▉ 总结
本期我们主要介绍了中性粒细胞的功能以及它们迁移出血液并到达作用部位的途径，认识了除巨噬细胞外固有免疫系统的另一种“细胞武器”。免疫系统有着如此先进的机制，可以高效地使被需要的细胞快速离开血液，并进入组织发挥作用，同时也保持着相当高的安全性。那么了解了这么多固有免疫系统的相关知识后，你是否好奇固有免疫系统是如何识别“入侵者”的呢？而它又是如何处理病毒的呢？敬请期待下一期的讲解！
参考资料:
图片1,2,7,8,9：https://image.baidu.com
图片3,4,5,6：《How the immune system works》
参考书：《How the immune system works》
《免疫学概览》