两家医院联合验证基于多变量的泛癌种早期筛查新方法，灵敏度可达75% / 开普饭

2019年10月11日至13日，美国临床肿瘤学会主办的“重大突破峰会（ASCO Breakthrough）”在泰国曼谷召开。作为癌症诊疗领域本年度最受瞩目的大型会议之一，本届大会聚焦于领域内最新的技术突破、科学变革和临床实践，通过全球各地参与者的交流互动，点燃创新的火种，推进癌症诊疗的发展。

由行业内企业牵头，联合北京大学深圳医院肝胆外科和中山大学孙逸仙医院检验科采用cell-free DNA (cfDNA)低深度全基因组测序加血浆肿瘤标志物检测，并且利用机器学习的方法构建多变量患癌风险值（MCRS）模型来区分癌症患者和正常人，实现多种癌症早期筛查的研究成果以口头演讲的形式亮相ASCO Breakthrough，成为入选分子诊断部分的四个口头演讲之一，也是唯一来自中国的口头演讲。

据了解，这项启动于2018年初的研究探索能够用于多种癌症早期筛查的方法，结合不同种类癌症样本和临床信息，建立模型进行分析并验证。

北大深圳医院肝胆外科主任龙光辉告诉动脉网，临床上，外科医生希望能够实现癌症早筛，从而尽早手术切除，“因为肿瘤到晚期，通常不能经手术切除。”中山大学孙逸仙医院的本项研究负责人段朝晖主任则表示，对于检验科而言，常规上癌症筛查已经存在一些蛋白标志物，但特异性和灵敏度都存在问题，希望建立基于DNA的分子筛查方法对传统蛋白方法的缺陷进行改进。

作为本次研究的前期准备，研究人员在一个包含465位受试者（39位癌症患者，426位正常人）的训练集中建立了MCRS算法模型，明确了癌症判定阈值。随后，在一个包含84位初诊的I-IV期癌症患者和338位正常人的独立验证集中，研究人员评估了MCRS算法模型的准确性。

临床研究发现，基于受检者的sWGS结果能够有效检测到受检者的基因拷贝数（CNV）变化，CNV异常的程度在癌症患者和正常人之间有着明显的差异。结合CNV分析结果与7种肿瘤标志物的检测结果，并纳入MCRS算法模型来区分癌症患者和正常人。

验证集中的结果显示，cfDNA低深度全基因组测序与肿瘤标志物联用，在特异度98.8%的前提下，该方法的灵敏度能达到53.6%。

龙光辉主任指出，本项研究最值得关注的独特之处，在于使用了cfDNA片段化模式作为一个新型信息维度，进一步提升特异度和灵敏度。

有研究表明，血液中来自于肿瘤细胞的circulating tumor DNA (ctDNA)片段短于正常细胞cfDNA，通过两端测序可以评估cfDNA片段大小。临床数据表明，通过将片段大小（fragment size）这一维度的结果纳入原有的MCRS模型中，验证集中的结果显示，在特异度98.8%的前提下，灵敏度能达到75.0%，较原有模型提升了21.4%。

据透露，本项研究中所采用的多维度泛瘤种早筛技术由基因检测创业公司深圳思勤医疗提供。思勤医疗创始人茅矛博士表示，未来将会增加更多肿瘤的新特征，从而实现更为准确有效的筛查。

本项研究结果表明，思勤医疗所开发的基于血液的多癌种无创早筛检测能够准确地检出多种癌症类型，在特异度98.8%的前提下灵敏度达到75%。同时，通过将不同维度的癌症特征变量纳入考量，MCRS模型的准确性能够进一步提高。

龙光辉主任指出，本项研究为临床上进行多种癌症早期诊断提供了一种无创、高性价比、分子层面的辅助诊断方法。

近年来，随着新一代检测技术的快速发展，国内外涌现出一批专注于肿瘤早期筛查的创业公司，“不同公司所采用的技术路线和检测手段有着很大的区别。”茅矛博士介绍说，目前利用血液进行肿瘤早期筛查，可以分成三个主要的流派。

第一，以美国Grail公司为代表的针对循环肿瘤DNA甲基化的检测，在本次ASCO Breakthrough大会上，Grail也发布了最新的实验数据。

第二，以2018年发表于Science期刊上的被称为“CancerSEEK”技术为代表的技术路线，通过对循环肿瘤DNA中的16个癌症相关基因突变和血浆中与癌症相关的蛋白标志物进行分析，对卵巢癌、肝癌、胃癌、胰腺癌和食道癌进行早期筛查，从文章数据来看特异度和灵敏度同样较为可观。基于这一技术，相关团队成立了创业公司Thrive Earlier Detection。

第三，就是本项研究中所采用的肿瘤早筛技术。与其他技术路线不同，该技术采用cfDNA低深度全基因组测序加血浆肿瘤标志物检测，并且利用机器学习的方法构建多变量患癌风险值（MCRS）模型来区分癌症患者和正常人，实现多种癌症的早期筛查。

“由于肿瘤存在异质性，同一种肿瘤细胞的基因中存在不同变化，通过全基因组检测获得尽量多的位点信息。将多位点和多维度并进行加权，能够更加准确地检测到肿瘤的发生和发展。”茅矛博士解释道。

最后，北大深圳医院，中山大学孙逸仙医院的相关负责人和思勤医疗均表示，他们将持续开展本项研究成果的转化医学工作，进一步进行临床验证的同时，将技术成果在临床上推广。

据茅矛博士透露，基于MCRS模型的肿瘤溯源临床研究也已经开展了一年多，待更多数据和研发来提高判定准确性后，团队将第一时间对外汇报进展。