非肥胖型糖尿病区别于肥胖导致的2型糖尿病，其中的1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，它的发病机制是免疫系统错误地攻击能产生胰岛素的胰岛β细胞。此类疾病的特点是胰腺被T细胞和NK细胞浸润，这些细胞能与调节性T细胞竞争白介素2（IL-2），调节性T细胞是一种能避免过度的免疫应答损伤机体的重要免疫细胞。IL-2作为细胞信号分子在免疫系统中扮演着两个非常不同的角色。它可以激活，也可以调控炎症反应，这取决于对信号做出应答的主要细胞类型。这种“两面性”具体表现为：一方面，IL-2可以通过激活NK细胞和CD8+杀伤T细胞来发挥促炎作用。Chiron（已被诺华并购）开发的阿地白介素就是一款重组人IL-2，能利用免疫增强作用来治疗癌症。另一方面，IL-2也可以通过招募调节性T细胞触发抗炎反应，从理论上讲，IL-2也可用于自身免疫和炎性疾病。然而，这种“两面性”使得将IL-2的作用限制在以刺激调节性T细胞为主上比较难。因此目前需要开发具有改良调节性T细胞选择性的IL-2相关药物。8月14日，在Science Immunology杂志上发表的一项研究中，美国Benaroya研究所的科学家们与安进的研究人员合作设计了一种人造IL-2蛋白，并沉默了这一蛋白的促炎特征。在非肥胖型糖尿病小鼠中，研究人员发现这种修饰后的IL-2抑制了胰腺的自身免疫攻击，在疾病的发展中发挥了显著的保护作用。Benaroya研究所的研究人员设计了28种IL-2变异体来克服IL-2的“两面性”，并从中选择了一种比野生型IL-2更能有效扩增调节性T细胞群的变异体，这种变异体与CD25的结合增加（CD25是调节性T细胞选择性表达的IL-2受体亚基）。该变异体还表现出了与CD8+杀伤T细胞和NK细胞之间炎症更少的相互作用，也就是具有更低的促炎作用。研究小组用这一改良的IL-2对非肥胖型糖尿病小鼠进行治疗。虽然低剂量的改良IL-2和野生型IL-2都能提供疾病保护，但高剂量的野生型IL-2疗效却较低。相比之下，高剂量的改良IL-2保护作用更强；在整个实验过程中，75％的小鼠保持无病。进一步的分析表明，与对照组存活的小鼠相比，改良IL-2治疗组小鼠胰腺炎的严重程度显著降低。在非肥胖型糖尿病小鼠中，改良的IL-2（Fc.Mut24）诱导了选择性调节性T细胞富集，阻止了正在发生的自身免疫（来源：Science Immunology）经修饰后具有更高调节性T细胞选择性的IL-2蛋白已在患有其它自身免疫疾病的人群中进行了测试。目前，安进开发的AMG592正在进行移植物抗宿主病的Ⅰ/Ⅱ期临床研究和狼疮的Ⅰ期临床试验。研究人员认为，在治疗自身免疫性疾病方面，这一工程化的IL-2变异体有望作为野生型IL-2的“更有效，更灵活”的替代品。这项研究对IL-2变异体机制的阐明也可以对有效给药策略的指导起到帮助作用。
参考资料：
1# Liliane Khoryati et al. An IL-2 mutein engineered to promote expansion of regulatory T cells arrests ongoing autoimmunity in mice. Science Immunology (2020)
2# Amgen-partnered researchers treat diabetes in mice by silencing IL-2's inflammatory power（来源：FierceBiotech）
