两篇NEJM：降低“胆固醇”，新药来了

药物：bempedoic acid

杂志：NEJM

亮点：

1）全新降胆固醇新药，临床结果亮眼

2）可避免他汀类药物毒副作用

在过去的三十年里，以他汀类药物为主的降脂药已大大减轻了心血管疾病的负担。然而，仅靠他汀类药物治疗往往不足以将低密度脂蛋白（LDL）胆固醇降低到“适当水平“。因此，临床上需要可安全有效降低LDL胆固醇的新药，以补充现有的治疗管线。

现在，一种名为bempedoic acid的新型口服降胆固醇药物有望帮助因副作用而无法服用他汀类药物的患者。这一结论来自迄今为止测试bempedoic acid有效性和安全性的最大研究。相关数据于3月14日发表在NEJM[1]杂志上。

血液中LDL胆固醇通常被称为“坏胆固醇”，过多会导致斑块堵塞血管，增加心脏病发作和中风的几率。（图片来源：帝国理工）

Bempedoic acid是一种可通过抑制ATP柠檬酸裂解酶（ATPcitrate lyase）降低LDL胆固醇水平的小分子药物。

ATP柠檬酸裂解酶是胆固醇生物合成途径中的关键酶，作用于3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶（HMGCR）上游。HMGCR是他汀类药物的靶点。

先前，约12周的随机试验表明，bempedoic acid单独用药可使LDL胆固醇水平降低30%；与ezetimibe联合用药可使LDL胆固醇水平降低50%，且具有良好的安全性。（ezetimibe，中文名依折麦布，首个胆固醇吸收抑制剂 ，通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白NPC1L1，有效减少肠道内胆固醇吸收）

图片来源：NEJM

NEJM最新报道的随机、对照III期试验招募了患有动脉粥样硬化心血管疾病或杂合子型家族性高胆固醇血症（FH，一种遗传性疾病，会导致胆固醇水平升高，增加患心血管疾病和中风的风险）或两病兼有的患者。

患者随机按2:1的比例分配，分别服用bempedoic acid或安慰剂。试验的主要终点是安全性，主要次要终点(主要疗效终点)是治疗12-52周LDL胆固醇水平的百分比变化。

具体来说，试验涉及2230名来自英国、德国、波兰、加拿大和美国的患者，其中，1488名患者接受bempedoic acid治疗，742名患者接受安慰剂治疗。基线时LDL胆固醇的平均(±SD)水平为103.2±29.4 毫克/分升。

数据来源：NEJM

试验结果表明，患者对bempedoic acid耐受良好。安全性方面，治疗期间，两组的不良事件和严重不良事件发生率无显著差异。具体来说，bempedoic acid组和安慰剂组的不良事件发生率分别为78.5%和78.7%；两组的严重不良事件发生率分别为14.5%和14.0%。但在bempedoic acid组，导致停药的不良事件以及痛风的发生率更高（由于血液中尿酸水平轻微升高，痛风的发生率有所增加），分别为10.9%和1.2%；安慰剂组对应的比例分别为7.1%和0.3%。

图片来源：帝国理工

疗效方面，在治疗第12周时，bempedoic acid使患者LDL胆固醇的平均水平降低了19.2 毫克/分升；与安慰剂组相比，使患者的LDL胆固醇水平较基线平均降低了18.1%。

总结来说，作者们认为，在这个为期52周的试验中，在最大耐受度的他汀类药物治疗中添加bempedoic acid并不会导致比安慰剂更高的总体不良事件发生率，但可使LDL胆固醇水平显著降低。此外，无论他汀类药物的治疗强度如何，安全性和有效性结果都是一致的。

不过，需要指出的是，在该试验中，科学家们也发现了一个“不好的现象“：接受bempedoic acid治疗的患者中，死于心血管疾病和癌症的人数更多。这就提出了一个问题：是否通过bempedoic acid或其它药物抑制ATP柠檬酸裂解酶是有害的。

图片来源：NEJM

Ray教授等同日发表在NEJM上的另一篇论文回答了这一问题。研究利用遗传变异模拟了阻断ATP-柠檬酸裂解酶的疗法在较长时间内可能产生的效果，并将这种效果与他汀类药物的作用进行了比较。

最终研究证实，长时间抑制ATP-柠檬酸裂解酶降低了患心血管疾病的风险，且没有明显的副作用。模拟ATP柠檬酸裂解酶抑制剂和他汀类药物作用的基因变异，似乎通过相同的作用机制降低了血浆LDL胆固醇水平，并且与LDL胆固醇水平每单位下降对心血管疾病风险的影响相似。无论是ATP柠檬酸裂解酶的长期遗传抑制，还是HMGCR的长期遗传抑制，都与癌症风险增加无关。

图片来源：帝国理工

伦敦帝国理工学院领导该研究的Kausik Ray教授表示，降低胆固醇水平是降低心脏病发作和中风风险的关键，尤其是如果已经患上了心脏病。而他们的最新研究表明，bempedoic acid可能将成为降胆固醇药“大家庭”的一员。

这种新型药物可以给已经服用他汀类药物的患者使用，帮助他们进一步降低LDL胆固醇水平，从而潜在地降低他们心脏病发作和中风的风险；也可以为那些由于副作用（如肌肉疼痛）或与其它药物不良交互而无法耐受他汀类药物的患者提供一种选择。

Bempedoic acid之所以不会像他汀类药物一样导致肌肉副作用，是因为它实际上是一种前体药物，需要由超长链的酰基辅酶A合成酶1（acyl-CoA synthetase 1）激活，该酶存在于肝脏中，但在大多数外周组织中不存在。因此，bempedoic acid不同于他汀类药物的一个重要特征是，具有肝脏特异性作用。

据悉，bempedoic acid的开发商Esperion（一家美国制药公司）希望今年该药能够在美国和欧洲上市。

相关论文：

[1]Kausik K. Ray et al. Safety and Efficacyof Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol. NEJM(2019).

[2]Brian A. Ference et al. MendelianRandomization Study of ACLY and Cardiovascular Disease. NEJM(2019).

参考资料：

1# Newcholesterol-lowering drug could help patients unable to take statins

2# 重磅炸弹药物之首创型降脂药物~依折麦布

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