中和抗体是治疗新型冠状病毒的曙光吗!?

目前,新型冠状病毒肺炎(COVID-19)已造成数百万人感染,但遗憾的是,依然没有特效药用于治疗。为了拯救世界,各国科学家不断寻找针对COVID-19的治疗方法,其中,中和抗体(Neutralizing Antibodies)药物的研发开始进入快车道,有望成为对抗新冠病毒的利刃。

研究表明,新冠病毒是一种RNA 病毒,它的外壳上有刺突状的S蛋白,S蛋白上存在受体结合域(Receptor Binding Domain,RBD)。新冠病毒入侵细胞时,S蛋白与人体细胞的表面受体ACE2结合,随后病毒被内化,进入细胞,在细胞内被转录酶复制,重新组装成大量新病毒,又继续感染其他细胞,从而攻陷人体。

因而,阻断病毒表面受体结合域与细胞表面受体结合成为研发抗病毒药物的思路。中和抗体就是这样一种能够识别病毒表面蛋白并阻止其与细胞受体结合的抗体。原理上,它能够抢先细胞占据病毒表面受体结合域,使其无法与细胞结合。但中和抗体不同于疫苗,疫苗使用抗原诱导人体产生抗体。中和抗体治疗是直接注射的方式。

按照这一思路已有许多中和抗体项目有序展开。据不完全统计,注册在Clinical Trial上针对于中和抗体的活跃临床试验达80项,其中48项位于美国,19项位于欧洲。在中国开展的中和抗体临床试验仅有1项,为GSK发起 。

Source: clinical trials.gov

在针对新冠病毒的中和抗体研发上,礼来、赛诺菲、安进、阿斯利康、拜耳、葛兰素史克均有布局且进展较快。据公开渠道不完全统计,参与该领域研发的生物技术公司及制药企业有34家。国内也有多家企业通过自主研发或合作研发的方式开展研究。海正药业、上海君实、腾盛药业、义翘神州等通过外部合作的方式进行研发,济民可信、信达生物、成都盛世君联等则通过内部技术平台开展研发。

在研发积极性上,位于江西的济民可信是较早布局该领域的企业之一。1月24日济民可信集团研究院便制定了利用基因工程技术筛选出具有与康复者血浆中抗体类似功能的中和抗体,通过发酵工程来实现大规模产业化的策略并在当晚得到集团支持启动了项目。

同样较早启动项目的还有位于天府之国的成都盛世君联。虽然他们在2月初就利用内部数千亿抗体分子技术平台获得多个有潜力的抗体候选物,但由于疫情影响及资源的稀缺性造成无法在第一时间使用病毒活株进行测试,以至于白白耽误了2个月才开展工作。据公开资料显示,其发现的抗体具有竞争性地阻断RBD与ACE2蛋白结合的能力,IC50值为12nM,有望成为治疗COVID-19病毒感染的中和抗体药物。

正如北京大学谢晓亮教授的观点,虽然中和抗体充满前景,但这样的中和抗体应用到临床之前尚需时间。

首先,中和抗体的安全性和有效性需要通过试验来确认。虽然国家卫健委的《新冠肺炎康复者恢复期血浆临床治疗方案(试行第二版)》认同血浆疗法,但只适用于病情进展较快、重型和危重型患者。现在或未来如果研发出优质的中和抗体,必须通过临床试验以获得安全性和有效性的确认才能获得医药管理部门的批准,即也需要经过动物试验和人体1-3期试验,不可能大幅缩短上市应用的时间。

其次,中和抗体治疗新冠肺炎还面临一个特殊的问题——抗体依赖的病毒感染增强效应(ADE)。这是指,在发生ADE情况下,中和抗体不仅不能阻止病毒侵入人体细胞,反而可以通过Fc受体介导途径促进靶细胞对病毒抗体复合物的摄取。通俗地讲,就是抗体结合病毒后再把病毒拉入人体细胞,从而不仅促进新冠肺炎发病和出现严重症状,还可能引发其他一系列严重疾病。且现有的动物研究已表明,新冠病毒会引起抗体依赖的病毒感染增强效应。至于在临床上是否能引起人相应的抗体依赖的病毒感染增强效应,还需要研究证实,但不排除临床上会出现这种副作用的可能性。但谢晓亮团队对此表示,可以通过筛选不产生抗体依赖的病毒感染增强效应的中和抗体来解决这个问题。

如果安全性和有效性问题能解决,乐观地估计,到今年10月份,优质的中和抗体可能研制成功。因而即便疫情持续和反复,这种类似药物的中和抗体会比血浆疗法更有效,这也有望成为针对新冠病毒首先取得突破的有效疗法。

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