《Neuroimage： ClinIcal》杂志 2018年11月 19日在线发表中国台湾的新竹清华大学和台北荣民总医院的Peng SJ , Lee CC , Wu HM 等联合撰写的《应用模糊c均值聚类技术使用伽玛刀计划对脑动静脉畸形(AVM)处方等剂量区域进行全自动组织分割。Fully automated tissue segmentation of the prescription isodose region delineated through the Gamma knife plan for cerebral arteriovenous malformation (AVM) using fuzzy C-means (FCM) clustering.》（doi: 10.1016/j.nicl.2018.11.018.）

伽玛刀放射外科(GKRS)是一种常见的治疗脑动静脉畸形(AVMs)的方法，特别是在脑动静脉畸形位于深部，体积大，或在脑部的重要功能区（eloquent areas）。遗憾的是，这样做可能导致脑实质的放射性损伤。每个脑动静脉畸形在血管形态上都是独一无二的，这使得在制定伽玛刀放射外科计划时，几乎不可能将脑实质部分从等剂量的辐射暴露中排除。计算不同形式的组织暴露于特定剂量照射的百分比，对于理解伽玛刀治疗脑动静脉畸形后脑实质损伤的临床反应和原因至关重要。

在本研究中，作者开发出一种利用模糊c均值聚类的自动分类的全自动算法，用于分析伽玛刀计划中T2加权图像。该算法能够计算处方等剂量辐射暴露区域内畸形血管巢、脑组织和脑脊液(CSF)的百分比。

采用该算法对25例接受伽玛刀治疗的脑动静脉畸形患者的治疗方案进行评估。形状相似度指数(Dice similarity index，SI)用于确定使用该算法获得的结果与由经验丰富的神经外科医生执行的视觉引导（visually guided）手工方法(黄金标准)之间的一致性程度。畸形血管巢方面,(平均±标准差的)形状相似度指数为74.86%±1.30%,灵敏度为83.05%±11.91%,和特异度为86.73%±10.31%。脑组织方面,形状相似度指数为79.50%±6.01%,灵敏度为73.05±9.77%,和特异度为85.53%±7.13%。脑脊液方面, 形状相似度指数为69.57%±15.26 %,灵敏度为89.86±5.87%,和特异度为92.36%±4.35%。

提出的聚类算法（clustering algorithm）伽玛刀放射外科治疗给脑动静脉畸形计划中使用的T2加权图像中处方等剂量区域内各类组织提供精确的百分比。作者的研究结果为脑动静脉畸形患者伽玛刀放射外科治疗后脑放射性损伤的原因提供了依据。在未来，该系统可用于改善预后和避免与伽玛刀放射外科治疗治疗相关的并发症。

重点

· 介绍一种新的图像分析方法，用于分析伽玛刀计划中的脑动静畸形图像。

· 采用模糊c均值聚类对伽玛刀计划中的T2加权图像进行分析。

· 自动计算组织在等剂量线内的百分比。

· 脑组织在动静脉畸形血管巢中的百分比可以预测并发症的风险。

· 提出的方法可以避免伽玛刀治疗后并发症的发生。

脑动静脉畸形(AVM)是一种先天性脑血管畸形，发病率约为每10万人年1.12-1.34例(Al-Shahi 等，2003)。AVM包括血管的异常畸形血管巢，它将血液从动脉直接分流到静脉，从而绕过中间的的毛细血管床(美国介入和治疗神经放射学学会技术评估委员会的写作合作组等，2001年)。脑AVM的症状包括出血性卒中、癫痫发作和头痛。这些血管病变占蛛网膜下腔出血的9%，占所有卒中的1-2% (Ogilvy等，2001)。特别是当脑动静脉畸形位于大脑深部或被认为太危险而不能切除的功能区时。，伽玛刀放射外科(GKRS)是一种常见的治疗脑动静脉畸形（AVM）的方法。放射外科治疗后的长期随访中，80%的患者的脑动静脉畸形（AVM）完全闭塞(Bollet等，2004；Lunsford等，1991；Pan等，2000)。然而,在伽玛刀放射外科治疗后可能需要2 - 3 年，AVM才会闭塞,和在延迟期间，放射副反应(adverse radiation effects ，ARE) 的影响会导致脑水肿(Yen.等, 2013)。

放射副反应(AREs)的根本原因尚不清楚。研究人员假设放射副反应与脑实质损伤有关，脑实质损伤发生在伽玛刀治疗期间脑动静脉畸形血管巢附近。脑动静脉畸形血管巢在体积大小和血管形态方面是独一无二的。有的血管结构致密，包含的脑组织少；而有的血管分布分散，与脑组织混杂（spread out and intermingled with brain tissue）。后者(弥漫性类型diffuse type)更有可能在伽玛刀治疗期间受到更高剂量的照射。由于缺乏定量分析图像的工具来评价伽玛刀计划，无法证明GKRS后体积依赖性放射副反应的影响的假设。

在模糊c均值(FCM)聚类（fuzzy c-means clustering）中，每个数据点可能属于多个聚类(Cannon 等，1986;Hathaway and Bezdek, 2001)。这种图像分析技术在肿瘤检测中已经得到很好的应用(Gatos等，2017)。聚类和聚类分析涉及到数据点（data points）分配聚类（cluster），以确保给定聚类中的所有数据点（items）尽可能相似，并且属于不同聚类的所有数据点尽可能不同。使用相似度测量（similarity measures）(如距离、连接性connectivity和亮度intensity)识别聚类。基于可获得的数据或预期的应用程序选择使用哪种测量。

本研究的目的是利用模糊c均值(FCM)聚类技术对伽玛刀计划T2加权(T2W)图像中的处方等剂量辐射暴露范围进行分类，以精确计算各种组织形态的百分比和体积。

图1所示。脑AVM的组织学特征。在辐射暴露区域内得到T2加权图像的亮度直方图，人工标定畸形血管巢(深蓝色)，脑组织(绿色)，脑脊液(红色)。(A)红色曲线表示受到辐射的区域;(B)蓝色、绿色和红色分别表示人工分割勾画的畸形血管巢、脑组织和脑脊液。(C) 辐射区域内人工分割的畸形血管巢、脑组织、脑脊液亮度直方图。

图2所示。图像分析和自动分割的工作流程示意图。这个过程包括七个步骤:不同的脑组织的图像插值（interpolation），等剂量线覆盖区域的选择，图像配准（registration），脑外形提取（brain mask extraction），感兴趣区（ROI）定义，模糊c均值分类，体积或百分比的计算。

图3所示。T2加权图像中的辐射暴露区域、人工分割和自动分割(自上而下)。红色曲线表示的是处方等剂量线区域的边界。蓝色、绿色和红色分别表示畸形血管巢、脑组织和脑脊液。

图4所示。评估畸形血管巢，脑组织，脑脊液分割的结果。(A)线性回归(B)Bland-Altman图。红线和红点代表畸形血管巢；绿线和绿点代表脑组织;蓝线和蓝点代表脑脊液。

图5所示。脑AVM大患者脑形状提取。(A) T2加权图像，(B)从(A)中提取的脑外形图像，(C) 磁共振TOF图像，(D)从(C)中提取的脑外形图像。当AVM位于脑部外缘时，从配准的TOF图像中提取的脑部外形优于从T2加权图像中提取的脑部外形。

图6所示。箱形图显示放射副反应（ARE）与脑AVM脑组织成分的相关性。AVM包含有更多的脑组织成分的患者，放射外科治疗后倾向于出现放射性副反应(p=0.001)。

表1

根据所提供的自动聚类算法得出的感兴趣区内三种组织在受照处方等剂量线内的百分比。

脑动静脉畸形是年轻人脑出血的主要原因(Al-Shahi和 Warlow, 2001)。脑AVM破裂后再出血的风险较高；因此，破裂的AVM需要更为积极的治疗。另一方面，未破裂AVMs出血的风险报道为2 - 4% (Ondra等，1990;Itoyama等，1989)。因此，对未破裂脑动静脉畸形的处理一直存在争议。与其他治疗方案相比，伽玛刀放射外科的侵袭性较小，急性副作用最少。伽玛刀放射外科治疗后最常见的并发症是放射副反应的症状。事实上，伽玛刀治疗后随访图像中放射副反应的发生率为30-60% (Flickinger 等，1992；Ganz等，2009)。

一些因素，包括照射剂量和靶区体积，已被确定为辐射结果的重要预测因素。其他危险因素包括既往出血(Hayhurst等， 2012)、AVM位置(Flickinger 等， 1998)和重复放射外科治疗(Flickinger等，2002)。大多数放射副反应发生在伽玛刀治疗后1-24个月；然而，放射副反应通常是短暂的和自我限制的(Flickinger 等，1997)。尽管如此，一些AREs在完全闭塞后仍然存在很长时间，导致大脑出现永久性的复杂病变，这可能会导致长期的严重症状。2005年，Izawa等报道9.3%的病例出现了长期并发症(Izawa等， 2005)。

两项前瞻性随机试验报告未破裂的脑AVMs干预后显著恶化的结果(Mohr 等，2014；Wedderburn等，2008)。对AVMs的治疗建议，尤其是未破裂AVMs，由于治疗后的并发症发生率可能高于AVMs的自然出血率，因此越来越趋向保守。作者相信本研究中提出的定量分析脑/畸形血管巢比值的方法，对于寻求优化剂量学的医生是非常有益的。换句话说，作者所提出的方法应该有助于最大限度地提高治疗效果和减少并发症。

作者的算法允许在伽玛刀计划中勾画的AVM 畸形血管巢的各种组成被精确地识别。此外，作者的研究结果表明，在脑AVM的畸形血管巢中掺杂的脑实质的百分比较高，与伽玛刀的并发症率较高相关。既往研究报道了许多其他因素，如AVM的总体体积、患者年龄、处方照射剂量等，可能混淆伽玛刀放射外科治疗后放射性损伤的相关性(美国介入治疗神经放射学学会技术评估委员会写作合作组等，2001;Pan等，2000;Yen等，2013)。遗憾的是，如果要讨论这些混淆因素之间的相关性，作者需要更多的AVM患者。本研究的目的是强调计算处方等剂量辐射暴露区域内各种组织百分比的临床重要性。各种混杂因素之间的关系可以在未来利用多个医疗中心来招收足够数量的患者。进一步的临床研究将有助于阐明辐射对脑部和畸形血管巢的长期影响。这意味着，所提出的算法可能是一个有价值的工具，以利于医生作出治疗AVM患者的决定或制定出伽玛刀治疗计划。

在本研究中，作者开发了一个完全自动化的算法，使用自动分类，通过模糊c均值聚类分析伽玛刀计划T2加权图像。作者的算法能够计算处方等剂量辐射暴露区域内畸形血管巢、脑组织和脑脊液的百分比。通过对该算法结果的分析，可以区分不同的组织对放射性反应以及伽玛刀放射外科后放射性副反应（AREs）的关系。

【文献快递】脑动静脉畸形中畸形血管巢中组织分类与预后的影响