“40字”精辟解读！吴一龙教授剖析肺癌多学科治疗的未来方向
随着新的靶向药物及免疫药物不断出现，肿瘤多学科诊疗模式（MDT）近几年正在得以大力推广和应用，尤其针对疑难复杂疾病，可以发挥不同学科优势为患者制定最佳治疗方案，确保最佳疗效，避免过度治疗和误诊误治，同时有效避免社会资源的浪费，改善肿瘤患者的生存质量。
8月29日，中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会成立暨首届学术大会在早秋的北京隆重召开。会议期间，广东省人民医院吴一龙教授对肺癌多学科诊治的未来方向发表了真知灼见，并将其高度总结如下：
少见靶点多维检测
价值医疗迅速落地
全面覆盖早期凸显
不落窠臼联合治疗
新维度看免疫治疗
高度凝练的40字背后，蕴含着哪些深刻洞见？医药魔方小编特别整理报告精粹内容，邀您共赴一场学术盛宴！
中国肺癌治疗现状：百花齐放迅猛发展
吴一龙教授首先回顾了近10年来中国肺癌的里程碑研究，并指出中国科学家最突出的贡献在于首次通过III期临床试验证实基因突变指导肺癌治疗的临床价值。2009年公布的IPASS研究揭开了肺癌分子靶向治疗的序幕，此后围绕具有特定分子突变人群的靶向治疗临床研究遍地开花，证实了特定基因变异状态对靶向药物疗效的预测作用，开启了肺癌精准医疗的大门。
多学科治疗方面，尤其值得关注的一是TKI在脑转移的治疗，二是早期肺癌。
既往，脑转移传统的标准治疗是全脑放疗（WBRT），头对头对比的BRAIN研究结果证实，TKI与WBRT的联合治疗模式应该分为先后，而不是同时进行，为多学科互补提供了循证依据。从2017年的ADJUVANT研究到2020年的ADAURA研究，中国人群均作出巨大的贡献，证实奥希替尼作为辅助治疗方案用于接受完整肿瘤切除的ⅠB-ⅢA 期EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的获益，可能为肺癌术后辅助治疗标准带来革命性的改变。此外，韩宝惠教授团队开展的一项以安罗替尼为基础的联合方案治疗晚期NSCLC的多中心、探索性研究也备受关注。
肺癌多学科治疗展望
少见靶点多维检测
目前，已有7个靶点被证实在肺癌治疗中发挥着非常重要的作用。虽然针对EGFR和ALK突变，国内已经有很多药物选择，但在其他罕见靶点突变方面仍然有很长的路要走。未来，一方面，针对EGFR外显子插入、HER2、cMET、KRAS等罕见靶点的治疗药物可能很快进入临床；另一方面，伴随着抗体偶联药物、双特异性抗体等新型药物的出现，将对多学科治疗提出更高的挑战。
鉴于此，今年的中国肺癌高峰论坛上发布的《非手术肺癌首选全身治疗共识》指出，随着越来越多肺癌驱动基因的发现和相应特异治疗药物的上市，推荐采用高通量的检测方法一次性发现可靶向的驱动基因并一线使用相应的靶向药物治疗。
新一代测序（NGS）又称二代测序、高通量测序或大规模平行测序,一次可对亿万DNA分子进行测序，从而使基因组全面分析成为可能，并能同时检测出碱基替换、插入/缺失、拷贝数异常、基因融合等异常，使临床医生能针对肿瘤不同分型精准用药，从而改善患者生存期。
编者注：为了进一步规范二代测序的应用决策，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）精准医学工作组日前邀请了多名行业知名专家对NGS在转移性癌症患者中的使用进行了全面、系统性的阐述，详细说明了如何在常规临床实践中开展NGS检测，并就各类转移性癌症患者的NGS检测做出了推荐建议。相关文章于8月24日发表在ESMO官方期刊《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology），题为“Recommendationsfor the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with metastaticcancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group”。ESMO指南推荐可在日常实践中选择二代测序的瘤种包括：肺腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胆管癌。从公共卫生的角度来看，还需要考虑到肿瘤NGS panels可能导致昂贵药物的超适应症推荐，因此有必要在国家层面对NGS流程和数量进行常规管理。
价值医疗迅速落地
吴一龙教授指出，随着同一情况下可选择的药物和方法越来越多，需要建立一个兼顾疗效、安全性、生存质量和补偿机制的综合评分系统，以让患者得到较为理想的治疗价值。与国际上不同的是，肺癌价值医疗CTONG评分在有效性维度强调了全程管理的重要性，即后续是否有生物标志物指导的有效治疗方案；在安全性维度则强调了与药物可及性息息相关的剂量调整问题。肺癌价值医疗CTONG评分一经推出，就受到国内同行广泛欢迎，下一步将征求更多专家意见，修改各部分权重，再将其正式推介给临床一线医生参考。
（来源：直播截图）
全面覆盖早期凸显
如前文所述，对于早期肺癌而言，多学科诊疗显得更为重要。ADJUVANT研究和ADAURA研究相继奠定了一代和三代EGFR-TKI辅助靶向治疗的地位。有意思的是，我国自主研发的埃克替尼对比标准辅助化疗用于Ⅱ-ⅢA期伴EGFR敏感突变NSCLC患者术后辅助治疗的多中心、随机、开放、Ⅲ期临床研究（EVIDENCE）也达到预设的期中分析节点，两组中位无病生存期（DFS）分别为46.95个月和22.11个月（P＜0.0001）。吴一龙教授相信，在不久的将来，辅助靶向治疗将成为早期肺癌临床实践的重要组成部分。
不落窠臼联合治疗
过去的理念是一代TKI失败以后，继续用二代、三代TKI治疗延续下去。然而在耐药机制基础研究中却观察到一个有趣的现象：一线使用吉非替尼，耐药后约有50%的患者会出现T790M突变，奥希替尼可以解决这部问题；一线使用奥希替尼，耐药后约有7%-25%的患者会出现C797S的突变，吉非替尼对于C797S也有活性。那么，一代TKI和三代TKI联合互补，有没有可能抑制住常见的耐药机制呢？
2020年ASCO会议期间公布的一项I/II期研究纳入了未经治的EGFR突变晚期NSCLC患者，一线使用奥希替尼联合吉非替尼治疗。结果显示，双EGFR-TKI组合副作用可耐受并能快速清除血浆中的EGFR突变。该方案的客观缓解率（ORR）达89%，与既往报道的奥希替尼一线治疗数据相似。PFS和OS分析结果尚不成熟，未来有望促进对一线EGFR-TKI联合治疗临床实践的理解。
TKI联合放疗治疗寡转移方面，一项来自中国的多中心、随机、开放标签的III期SINDAS研究同样引发广泛关注。该研究旨在观察对既往未接受过治疗的EGFR突变阳性寡转移（≤5个转移灶，随机分组前无脑转移）肺腺癌患者，接受一线EGFR-TKI联合所有病灶部位局部立体定向放疗（SBRT）对比单纯EGFR-TKI治疗的疗效和安全性。
最新公布的ASCO摘要中，结果显示，在入组的133例患者中，TKI+放疗组成功显著延长了中位PFS（20.20个月 vs 12.5个月，P＜0.001）和中位OS（25.50个月 vs 17.40个月，P＜0.001）。本次双关键指标的延长，对于EGFR寡转移一线治疗可说是意义非凡，提示了靶向联合放疗的多学科治疗模式的重要地位。
新维度看免疫治疗
维度一：不管PD-L1表达，一线chemo-free成为现实
CheckMate-227研究三年随访数据公布，与化疗相比，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗为一线转移性非小细胞肺癌患者带来持久且长期的生存获益，且无论患者PD-L1表达水平如何（＜1%或≥1%），患者均可以从双免疫治疗中获益。
维度二：减少化疗周期疗效依然
CheckMate-9LA III期研究纳入了EGFR/ALK阴性晚期NSCLC患者，一线使用纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2周期化疗 vs 常规4周期化疗治疗。结果显示，免疫联合组的中位OS显著优于化疗组（15.6个月 vs 10.9个月，HR：0.66）。使用双免+化疗和单用化疗的患者1年生存率分别为63%和47%，1年PFS率分别为33%和18%，ORR分别为38%和25%。且同CheckMate-227研究一样，无论患者PD-L1表达情况，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗及有限疗程化疗均可改善其OS。
维度三：治疗周期间隔延长疗效依然
免疫检查点抑制剂的出现给肿瘤治疗带来了革命性的改变，应答持久的特性给患者带来了显著的疗效优势。但是目前除了出现疾病进展、患者不可耐受或死亡外，免疫检查点抑制剂的使用时长和治疗周期尚无统一的标准。纵观临床实践，帕博利珠单抗从Q2W（每公斤体重）到200mg/Q3W（固定剂量）到Q6W（400mg固定剂量），纳武利尤单抗从Q2W（3mg/kg）或240mg（固定剂量）到Q4W（480mg固定剂量），伊匹木单抗从Q3W到Q6W，治疗周期间隔不断在延长，这看似“微小”的改变不容小觑，从医疗资源的节省及其他因素看来，未来可能会带来极大的改变。
维度四：剂量与疗效并非线性关系
从帕博利珠单抗（2mg/kg、10mg/kg）和纳武利尤单抗（1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg）早期研究和目前采用的较低剂量来看，免疫治疗的疗效和剂量并非呈线性关系。
综上所述，多维度角度分析提示我们应进一步探讨免疫治疗的新方案：低剂量、间隔周期长、少化疗甚至无化疗，并密切关注临床药理学的变革。
点亮“在看”，好文相伴