现病史：患者2月前无明显诱因下出现咳嗽咳痰，痰少，患者未予以重视，一周前患者出现发热，体温于下午开始，至晚上最高，可达到39℃，于外院就诊，感染指标血常规、C-反应蛋白（CRP）等有明显升高，胸部CT提示：左肺下叶团片影，炎症？肿瘤？予以支气管镜检查提示未见占位病灶，予以头孢哌酮/拉氧头孢，左氧氟沙星抗感染治疗，患者体温仍反复，故来我院就诊，病程中患者无咯血，无盗汗，无胸闷、气促，无胸痛等症状，为明确病因，门诊拟“肺部阴影，肺炎可能”收入病房。既往病史：否认糖尿病、冠心病、慢性支气管炎等病史。有阿奇霉素过敏史。体格检查：体温36.2℃，血压（BP）：133/75mmHg，呼吸频率（PR）：18次/分。神志清楚，双肺呼吸音粗，左下肺闻及少许湿性啰音。心前区无异常隆起，无抬举性搏动，无震颤及摩擦感，心浊音界正常，心率90次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，无心包摩擦音。双下肢无浮肿，无杵状指（趾）。血常规：白细胞（WBC）：5.77×109/L，中性粒细胞（N%）：55.4%，血红蛋白（Hb）：149g/L，血小板（PLT）：205×109/L，CRP：1.69mg/L，血清淀粉样蛋白A（SAA）：＜8.00mg/L降钙素原（PCT）：0.089ng/mL↑，白介素6（IL-6）：8.4pg/mL↑β-1,3-D-葡聚糖试验（G试验），半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验），乳胶凝集试验（-）结核感染T细胞检测（T-SPOT）：0.433IU/mL↑呼吸道七项病毒抗原，支原体抗体，新冠病毒抗体（-）肿瘤指标：ProGR，NSE，AFP，CEA，CA19－9，CA72－4，CYFRA-21，SCC（-）入院后胸部（胸腔）（CT增强64层）左肺下叶团片影，建议进一步纤支镜检查；左肺上叶散在钙化灶两肺慢性炎症，主动脉钙化灶。图2 （注：左图，隆突；中图，左侧基底段+背段；右图，左侧背段）支气管镜：左下叶基底段背段黏膜充血水肿,未见新生物阻塞管腔。在左肺下叶背段肺泡灌洗送宏基因组二代测序（mNGS），并在此处进行刷检活检，分别送常规，细菌真菌结核涂片，培养及脱落细胞检查，余未见明显异常。考虑肺放线菌感染，予以青霉素G 400万U q8h静滴治疗14天，后予以口服阿莫西林胶囊。复查胸部CT（平扫）：左肺下叶团片影，考虑炎性改变，较老片好转吸收；左肺上叶炎症，建议治疗后复查。继续口服阿莫西林胶囊，复查发现病灶有所增大。前后比较发现：
图7 青霉素治疗（静脉+序贯口服）2月
因病灶较前有增大，故完善正电子发射计算机断层显像（PET-CT）检查，结果提示：左肺下叶脊柱旁团片实变影伴周围磨玻璃密度影（6.5*6.3cm），氟代脱氧葡萄糖（FDG）代谢增高[标准摄取值（SUV）:5.4]，考虑恶性肿瘤病变可能性大。右肺上叶簇状分布小斑片结节影，FDG代谢未见异常，考虑炎性病灶可能性较大，建议随访。HE染色可见：肿瘤细胞成杯状或高柱状，胞浆粘液丰富，肿瘤细胞异形不明显，胞核位于细胞基底部，免疫组化提示：CK7（+），TTF1（部分+），NapsinA（灶+），P40（-），CK20（-），PD-1（淋巴细胞＜1%），PD-L1（肿瘤细胞-），ki-67（+，2%）图10 [注：左图，HE（放大倍数×100）；右图，CK7（放大倍数×100）]最终诊断：1.左下肺浸润性粘液腺癌（cT3N0M0，IIB，PS评分：1分）2.肺放线菌病。回顾病史：老年女性，慢性咳嗽2月伴发热1周，气管镜下支气管肺泡灌洗术（BALF）宏基因组测序（mNGS）提示放线菌感染，经过抗炎治疗后病灶短期部分吸收，但在继续抗炎随访2月中出现病灶增大，经肺穿刺病理明确为左下肺粘液腺癌。原发性肺黏液腺癌（PPMA）是非小细胞肺癌中肺腺癌的一类亚型，发病率低，其代表了所有分泌黏液肺腺癌的亚型，包括原位型黏液腺癌（m-AIS）、微浸润型黏液腺癌（m-MIA）、浸润型黏液腺癌（IMA）、实体为主伴黏液分泌型腺癌（SA）以及胶样癌（CC)。1981年世卫组织（WHO）将肺腺癌分为腺泡性腺癌、乳头状腺癌、细支气管肺泡癌和实性腺癌伴黏液形成四类，没有黏液性腺癌的分类。而1989年，Kish等报道了5例具有印戒细胞特征的肺黏液性腺癌，首次提出了的概念。1992年Moran等描述了细支气管肺泡癌的两种亚型：一是肺黏液性囊腺癌，另一个是肺黏液腺癌（所谓胶样癌）。其中后者的病灶多为外周型，细胞恶性度低，癌细胞内外可见大量黏液分泌，细胞外常有大大小小的“黏液湖”，这些紧密聚集成圆形、椭圆形或条索状团的癌细胞漂浮在黏液湖中，又叫肺原发性胶样腺癌（CA）。2004年WHO将印戒细胞癌、黏液（胶样）腺癌、黏液性囊腺癌作为肺腺癌的变异亚型。2011年对肺腺癌的分类做了重大改进，其中含黏液的腺癌分为原位型黏液腺癌、微浸润型黏液腺癌、浸润型黏液腺癌、实体为主伴黏液分泌型腺癌、胶样癌。2015年WHO借鉴了2011年发表肺腺癌的新分类，取消了透明细胞癌、印戒细胞癌，不用黏液型囊腺癌的名称而将其归入胶样癌[1]。孤立型（单发结节状改变）具有以下特点：细小短毛刺、棘状突起、分叶征、空泡征、胸膜牵拉征等。此外还具有一些特殊征象：粟粒状卫星病灶、晕征、碎石路征，粟粒状卫星病灶：呈卫星样改变围绕病变或者小叶中心分布的磨玻璃影。原因可能为：肿瘤细胞分泌黏液，或者沿气道播散；晕征是以病变为中心分布其周围的磨玻璃影，大多为出血引起的一系列非特异性症状。病理特点：磨玻璃影为分泌到肺泡间隙的黏液；碎石路征为肿瘤细胞沿肺泡间隙弥漫性生长，导致肺泡壁增厚，肺泡内可见到脱离的肿瘤细胞及少量黏液。左肺下叶见团片状混杂密度影，呈部分磨玻璃内见多发空泡及多发偏心性囊腔影。肺炎型PPMA是唯一在CT上表现为实变的肺癌，影像学表现与肺炎相似，常被误诊为肺炎。
图13
图13-1：平扫肺窗显示右肺上叶片状实变影伴磨玻璃影，内可见“空气支气管”征及“枯树枝”征（细黑箭）；病灶邻近斜裂胸膜区局限性膨隆（粗白箭）[2]。
图13-2～13-4：平扫及增强扫描纵隔窗示片状实变，病灶呈轻度强化，其内可见“枯树枝”征（图13-2～13-3中，白箭）及“血管造影”征（图4中，白箭）。
mNGS中标化计数是什么概念，如何阅读该NGS报告？
mNGS标化计数是经过生信分析标化后的核酸序列数，具有可比性，进行标化后不同患者之间和不同时间点检测的同一大类病原的序列数可以进行比较。强调一点，所谓可比性，一定是同一大类病原之间比较，比如细菌和细菌，真菌和真菌，不能细菌和真菌之间比较。在这个患者报告中，细菌的正常标化计数在10以内，而真菌的标化计数在5以内，麦氏放线菌的标化计数是正常值的10倍以上，白色念珠菌的标化计数是正常值的4倍，但是由于真菌的数据库非常庞大，因此白念在其中所占的权重相对较小。而且临床角度分析，肺白色念珠菌病十分罕见，而且主要见于免疫力极低下或缺陷的患者，与该患者不符合，因此考虑放线菌为高度可疑致病菌，该患者在最初进行青霉素治疗后患者的病灶逐渐吸收，病灶一度缩小。因此在最终明确肺癌后，仍考虑该病人是在肺癌的基础上合并了放线菌感染，而不是把肺癌误诊为放线菌病。放线菌是一种原核生物类群，因菌落成放射状而得名，它在自然界中分布很广，主要以孢子繁殖，其次是断裂生殖。放线菌病是一种罕见的、慢性的、缓慢进展的细菌感染，可引起化脓性和肉芽肿性炎症，其特征是肿胀和化脓，窦道形成和含黄色硫磺颗粒的化脓性分泌物。该疾病每年发病率在1/300000，主要见于发展中国家，男女比例为3:1，平均发病年龄从20-60岁不等，主要集中在30-50岁，危险因素包括口腔卫生不良，酗酒或者癫痫导致口腔分泌物的吸入，也有少部分病人为食道穿孔造成分泌物的渗出引起。死亡率通常在0%-28%。主要的临床表现为咳嗽、咯血和咳痰，还有一些出现体重减轻、发热、盗汗等情况[3]。2.空气悬浮征：因坏死物粘稠，可出现气泡形成而不是切力改变；4.跨肺叶改变：是放线菌的典型特点。原位氏的蔓延，可以在原来形成空洞的基础上继续跨肺生长，机制为分泌蛋白酶，溶解破坏近邻组织，造成不受解剖屏障的限制，引起病变蔓延。肺放线菌病容易被误诊为哪些疾病？对于该患者PET/CT有何意义？
在一项来自韩国的13家医院的94例研究中，最初考虑肺放线菌仅为6例（6.4%），而误诊为肺癌的病例达到33例（35.1%）。在这些病例中，PET-CT的SUV值（2.1-14.3），因此PET-CT对诊断放线菌病可能无明显价值。这些病例从最初就诊到明确诊断的时间从1周到6年不等，平均诊断时间约10个月，因此放线菌病的误诊率较高，需要引起临床医生的关注和重视[4]。当然这是21世纪初10年的临床数据，而随着mNGS在临床上的广泛运用，放线菌的误诊率将会明显下降。该患者是通过PET/CT检查定性为恶性肿瘤，最后病理明确粘液腺癌，PET/CT代谢学虽常用于粘液腺癌诊断及鉴别诊断，但研究认为粘液腺癌SUV最大值（max值）较非粘液癌或其它类型肿瘤偏低，低摄取常见。
这是因为在PET/CT中，FDG的摄取与肿瘤的相对细胞数有关，高摄取患者肿瘤细胞密集；无、低摄取患者粘液较多，肿瘤细胞疏松[5]。因此对于该类患者，如果抗炎吸收不良，既使PET/CT不提示恶性肿瘤，仍需要进行肺穿刺病理明确诊断，以防漏诊误诊。
同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学中心主任医师同济大学医学院讲师擅长肺部肿瘤的早期诊断，肺癌的规范化综合治疗，慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘诊断和规范化治疗，支气管镜常规操作和镜下治疗，呼吸系统疑难以及危重疾病的诊治擅长肺癌规范化治疗，慢性气道疾病（哮喘、慢阻肺）的治疗，呼吸衰竭、肺部感染，熟练掌握支气管镜的常规操作上海市同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科主治医师从事呼吸科专业临床工作10余年，擅长肺部感染疾病的诊治，肺部肿瘤的个体化治疗等以第一作者或通讯作者发作SCI 5篇，参与2项国自然课题研究[1]黄承路,韩少辉,徐苏琴.原发性肺黏液腺癌的研究进展[J].实用肿瘤学杂志,2017,31(5):463-467.[2]史晓光,曹辉,田成斌.肺炎型原发性肺黏液腺癌的临床、CT及病理特点分析[J].临床肺科杂志,2020,25(2):271-274.[3]Mabeza GF,Macfarlane J.Pulmonary actinomycosis.Eur Respir J.2003 Mar;21(3):545-51.[4]Kim SR,Jung LY,Oh IJ,Kim YC,Shin KC,Lee MK,Yang SH,Park HS,Kim MK,Kwak JY,Um SJ,Ra SW,Kim WJ,Kim S,Choi EG,Lee YC.Pulmonary actinomycosis during the first decade of 21st century:cases of 94 patients.BMC Infect Dis.2013 May 14;13:216.[5]Berger KL,Nicholson SA,Dehdashti F,Siegel BA.FDG PET evaluation of mucinous neoplasms:correlation of FDG uptake with histopathologic features.AJR Am J Roentgenol.2000 Apr;174(4):1005-8.
