指南共识 l 2015ATA甲状腺髓样癌指南**（全文译文） / 开普饭

CK注1:2021年2月第一周大查房随笔1查房包括两个病例；其中一个年龄为40-女性疑似MEN2，另一个为21羟化酶缺陷经典型男性成人后（30+）诊断患者。第一个病例在首次住院时发现肾上腺占位，并有降钙素的轻度升高（100+）；由于在评估时MNs阴性，病变大小<3cm，初期并未考虑为PPGL，但影像提示病变有坏死，且T2WI为高信号“灯泡”样，因此并未完全排除PPGL而在术前进行了酚苄明准备，术后病理CgA+，Syn和S100等均支持为PPGL。由此诊断引发对患者的病例回顾，结合降钙素高，并有亲属1人曾行甲状腺髓样癌切除，因此考虑MEN2的诊断。此病例引发几个问题：1. MNs阴性的PPGL：目前已经遇到数例，也在总结中，而近期国内也有总结的文献，当前的经验考虑这种情况可能有几个原因，如单纯分泌DA的PPGL、坏死明显皮薄囊大的病变、综合征类尤其是MEN2、VHL综合征等合并的PPGL肾上腺病变、早期发现病变还不大的PPGL等等；因此，不典型的病变，尤其是平扫实性部分CT值高或者伴坏死的病变，即使并不大，也需要小心，另外，在以往关于PPGL术后随访指南译文前的讨论中也涉及到，进行儿茶酚胺三项+NNs+3MT+CgA的激素Panel可能有助于减少此类情况的发生；2. MEN2所合并的PPGL基本为嗜铬细胞瘤，多为非转移性病变（当前对PPGL的定义倾向于取消良恶性，而代之以是否为转移性，但所有PPGL都有恶性潜能），为非缺氧途径相关；如同时出现多种病变，基于风险控制应优先准备和切除嗜铬细胞瘤；另外MTC也可归类为神经内分泌肿瘤，不同的是MTC天生定义为恶性，但也有不少MTC表现为惰性过程，MTC的异位分泌也时有报道，这些似乎都和整体神经内分泌肿瘤的特征相关，而Ga68-Dotatate-PET/CT等依赖于生长抑素受体的检测在这一类疾病中可以发挥很好的定位作用。3. NEN2所合并的甲状腺髓样癌可能是导致患者致残致死的最重要原因；甲状腺髓样癌诊断和治疗流程，见此译文以及同期转载的2020中国专家共识，需要注意的是基因诊断对甲状腺髓样癌的预后及以后的处理选择由重要的指导意义；比如某些突变的出现意味着即使没发现甲状腺髓样癌病变，也应进行甲状腺预防性全切除；

CK注2：原全文译文发于2020-05（CK医学科普）

甲状腺髓样癌是罕见的甲状腺神经内分泌肿瘤，起源于滤泡旁细胞，相关的临床诊治较为复杂，不少患者可能会长期带病生存，需要多学科的管理。本文是2015年ATA的指南。

指南共识 l 2015美国甲状腺协会甲状腺髓样癌（MTC）管理指南（全文译文）陈康编译目录和全连接：指南共识 l [A]甲状腺髓样癌的历史背景指南共识 l [B]散发性和遗传性甲状腺髓样癌的病因学指南共识 l [C]遗传性甲状腺髓样癌（MTC）指南共识 l [D]直接DNA分析检测RET原癌基因突变指南共识 l [E]基因筛查的伦理考虑指南共识 l [F]MTC的分泌指南共识 l [G]切除活检或甲状腺标本的形态学检查指南共识 l [H]甲状腺结节患者MTC的诊断指南共识 l [I]甲状腺结节患者的管理和MTC的组织学指南共识 l [J]MTC患者甲状腺切除术的结果指南共识 l [K]局部晚期或转移性MTC患者的管理指南共识 l [L]甲状腺不完全切除术和淋巴结清扫术后患者的管理指南共识 l [M]手术中正常甲状旁腺切除或断血供的处理指南共识 l [N]甲状腺切除术后激素替代疗法指南共识 l [O]遗传性MTC儿童预防性甲状腺切除术指南共识 l [P]MEN2A和MEN2B患者的PHEO管理指南共识 l [Q]MEN2A患者PTPH的管理 l 2015美国甲状腺髓样癌指南**指南共识 l [R]-[W]甲状腺髓样癌转移性肿瘤 l 2015美国甲状腺髓样癌指南**[A]甲状腺髓样癌的历史背景100多年前，雅克特（Jacquet）描述了甲状腺肿瘤伴有淀粉样蛋白的情况；而直到1959年，哈扎德（Hazard）和他的同事才提供了甲状腺髓样癌的明确组织学描述，并将其命名为甲状腺髓样癌(6,7)。威廉姆斯（Williams）发现甲状旁腺细胞起源于甲状腺滤泡旁的神经嵴(8)。塔什健（Tashjian）和他的同事发现，C细胞分泌多肽降钙素(Ctn)，他们和随后的其他人的研究表明，静脉注射钙、五肽胃泌素或两者同时注射，都是有效的Ctn(多肽降钙素)促分泌素(9,10)。在发现甲状腺髓样癌代表一种独特的甲状腺癌后不久，人们认识到该肿瘤作为2型多内分泌肿瘤综合征(MEN2A和MEN2B)以及相关综合征--家族性甲状腺髓样癌(FMTC)--的一个组成部分散在发生或以遗传形式发生。[B]散发性和遗传性甲状腺髓样癌的病因学RET原癌基因位于染色体10q11.2上，编码酪氨酸激酶家族的单程跨膜受体。RET在来源于神经嵴、鳃弓和泌尿生殖系统的细胞中表达(11,12)。高桥(Takahashi)和他的同事在1985年发现了RET(REarranged during Transfection，转染过程中重排)癌基因(13)。在观察后不到十年内，发现几乎所有MEN2A、MEN2B和FMTC患者都有RET种系突变，约50%的散发性MTC有体细胞RET突变(14–19)。研究者最近发现，18%-80%缺乏体细胞RET突变的散发性甲状腺髓样癌可具有HRAS、KRAS或很少NRAS的体细胞突变(20%-22%)。随后对甲状腺髓样癌的外源性测序研究未检测到其他常见的基因突变(23)。散发性甲状腺髓样癌中体细胞RET密码子M918T突变似乎预示着侵袭性临床进程和不良预后(24,25)。在最近对160例散发性MTC患者的研究中，体细胞RET密码子M918T突变的患病率因肿瘤大小而异:<1cm，53例患者中的6例(11.3%)；1–2cm，68名患者中的8名(11.8%)；2–3cm，22名患者中的7名(31.8%)；和>3cm，17名患者(26名)中的10名(58.8%)。这些数据提出了一个问题，即RET是单独作为散发性甲状腺髓样癌发生的启动者，还是其他基因在甲状腺髓样癌的发生中起着重要作用，随后RET作为肿瘤生长的驱动者而被激活。对这些发现的另一种解释是，M918T突变的肿瘤有很高的生长速度，当其较大时，更有可能被诊断出来。此外，这项研究的在技术方面的一个重要问题是突变检测的灵敏度只有30%。此外，微小癌中M918T突变的低患病率可能代表不同的实体，如原位癌；正是因为它不是由RET驱动的。RET是一种显著的致癌基因，它不仅对散发性和遗传性甲状腺髓样癌的发生至关重要，对其他恶性和非恶性疾病也是如此。20%-30%的PTC患者染色体易位激活重组出现RET激活(27)。肺腺癌和慢性粒单核细胞白血病患者也会发生激活RET易位，但频率要低得多(28，29)。此外，遗传性和散发性先天性巨结肠患者的RET癌基因发生失活突变(30,31)。在第七届MEN国际研讨会（ SeventhInternational Workshop on MEN）上，一群经验丰富的临床医生和基础科学家制定了第一套管理遗传性甲状腺髓样癌患者的指导方针(2)。随后，随着其他致癌RET突变及其相关表型的发现，原来的指南显然需要修改。最近，北美神经内分泌肿瘤协会、国家综合癌症网络和美国甲状腺协会(ATA)公布了散发性甲状腺髓样癌和遗传性甲状腺髓样癌患者的管理指南(3–5)。四个指南中的每一个都描述了遗传性甲状腺髓样癌中与特定RET突变相关的疾病表型，并根据特定RET突变推荐了早期甲状腺切除术的时间。其中三个小组使用美国癌症联合委员会(AJCC)的TNM名称，或I、II或III，或“高”、“更高”或“最高”等术语来表示MTC (2–4)的侵袭性逐渐增加。这种侵袭性是基于早期甲状腺髓样癌的进展，通常与转移性疾病有关。最初的ATA指南使用A、B、C、D等名称来定义与MTC侵袭性增加相关的RET突变类别(5)。对于不同的ATA风险类别存在混淆。因此，工作组建议将类别D改为'最高风险（HST）'；C类改为 “高风险”(H)；A类和B类被合并成一个新的类别“中度风险（MOD）”。ATA-HST类包括MEN2B和RET密码子M918T突变的患者，ATA-H类别包括RET密码子C634突变和RET密码子A883F突变的患者，而ATA-MOD类别包括除M918T、C634和A883F以外的RET密码子突变的患者。自从发现RET癌基因以来，在遗传性甲状腺髓样癌患者中已经鉴定出超过100个涉及RET的突变、重复、插入或缺失。导致MEN2A和MEN2B的最常见RET种系突变以及与突变相关的MTC的临床侵袭性见表4。在补充信息(补充数据可在www.liebertpub.com/thy网上获得)和不断更新的ARUP数据库网站:www.arup.utah.edu/database/MEN2/MEN2_welcome.php(32)上可找到迄今报告的RET种系突变的完整列表，包括单个或多个突变、重复、插入或缺失以及涉及RET的染色体重排。表4 MEN2a/b常见RET突变与MTC侵袭性风险MEN2a中PHEO、HPTH、CLA和HD发病率RET突变a外显子MTC风险级别bPHEOc发病率HPTHc发病率CLAdHDdG533C8MOD+−NNC609F/G/R/S/Y10MOD+/+++NYC611F/G/S/Y/W10MOD+/+++NYC618F/R/S10MOD+/+++NYC620F/R/W10MOD+/+++NYC630R/Y11MOD+/+++NND631Y11MOD+++−NNC634F/G/R/S/W/Y11H+++++YNK666E11MOD+−NNE768D13MOD−−NNL790F13MOD+−NNV804L14MOD++NNV804M14MOD++YNA883F15H+++−NNS891A15MOD++NNR912P16MOD−−NNM918T16HST+++−NNC630R/Y11MOD+/+++NND631Y11MOD+++−NNC634F/G/R/S/W/Y11H+++++YNK666E11MOD+−NNE768D13MOD−−NNL790F13MOD+−NNV804L14MOD++NNV804M14MOD++YNA883F15H+++−NNS891A15MOD++NNR912P16MOD−−NNM918T16HST+++−NNA：每种RET突变的参考文献可在补充信息中找到，其中列出了所有已报告的MTC突变。B：侵袭性MTC风险:MOD、中度；h，高度；HST，最高。C: PHEO和HPTH的发生率:+=~10%；++=~20%–30%；+++=~50%。D: Y，阳性发生；N，阴性事件。散发性甲状腺髓样癌的风险指定基于AJCC肿瘤、淋巴结和转移瘤的类别。■ 推荐 1（C级推荐）目前遗传性MTC的ATA风险类别应该改变。D级分类应改为一个新的分类，“最高风险”(HST)，包括MEN2B和RET密码子M918T突变的患者。目前的C级分类应改为分类为“高风险”(H)，包括RET密码子C634突变和RET密码子A883F突变的患者。目前的A、B两级分类应合并成为“中度风险”分类，包括M918T、C634和A883F以外的遗传性MTC和RET密码子突变患者。[C]散发性和遗传性MTC的临床特征及基因型与表型关系[C1]散发性MTC散发性甲状腺髓样癌通常发生在40-60岁(33)。14%和11%的T1肿瘤患者和86%和93%的T4肿瘤患者(34)分别存在中央和侧室淋巴结转移。不幸的是，70%有可触及甲状腺结节的甲状腺髓样癌患者有颈部转移，10%有远处转移(35)。在单变量分析中，预后与患者诊断时的年龄、男性、局部肿瘤浸润的存在、淋巴结转移的存在和远处转移的存在直接相关。然而，在多变量分析中，只有诊断时的年龄和疾病阶段是重要的独立预后因素(36,37)。I、II、III和ⅳ期甲状腺髓样癌患者的十年生存率分别为100%、93%、71%和21%(37)。散发性MTC的临床行为是不可预测的；然而，一些远处转移的病人可能存活数年。近几十年来，诊断上没有明显的趋于早期诊断的趋势，有近一半的患者在诊断时为III期或IV期疾病。此外，患者存活率没有显著提高(38,39)。[C2]遗传性MTC1968年，施泰纳(Steiner)及其同事描述了一个同时患有甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤(PHEO)、甲状旁腺功能亢进症和库欣综合征的家庭，并建议将该实体命名为多发性内分泌肿瘤2型(MEN2)，与之前描述的遗传性疾病MEN1相区别(40,41)。施泰纳等所描述的综合征现在被称为MEN2A(OMIM，#171400，发病率1/1,973,500) (1)。回顾以往病例，最早记载的MEN2A家族来自瑞典，与17世纪早期的一个家族有关(42)。该瑞典家族的一个分支移民到了美国，塔什健（Tashjian）和他的同事们对此进行了深入的研究(9)。随着对更多家族的研究，MEN2A的疾病谱已经扩展至包括两种变体：伴有皮肤淀粉样变苔藓(CLA)的患者和伴有HD的患者(43,44)。威廉姆斯（Williams）和波洛克（Pollock）、希姆克（Schimke）等，以及戈林（Gorlin）等描述的MEN2B综合征(OMIM #162300，发病率1/38,750,000)占遗传性甲状腺髓样癌(1,45–47)的5%。MEN2B患者出现MTC和PHEOs，并表现出可识别的表型。法恩登(Farndon)及其同事描述了FMTC[OMIM #155240](48)。最初，FMTC的诊断由严格标准定义：超过10名甲状腺髓样癌的家庭成员，多种携带者或50岁以上的受影响成员，以及足够的病史(特别是老年家庭成员)，并足以排除PHEO和HPTH(2)。另有不太严格的定义是，至少有四个家族成员患有MTC，但无其他MEN2A的表现(49)。界定和区分FMTC和MEN2A一直是一个挑战，争议集中在对FMTC家庭过早分类可能导致无法识别潜在PHEO的担忧(50)。RET外显子8中密码子G533C突变的家族说明了这一点。2003年，一个携带这种突变的六代巴西大家族，包括76个基因携带者(29个表现MTC，但均无PHEO或HPTH)，被描述为FMTC(51)。此外，据报道，两个具有RET密码子G533C突变的希腊家族，包括20个基因携带者，6个表现MTC，但无PHEO或HPTH，描述为FMTC(52)。随后，前述巴西家族中的一名患者出现了PHEO，希腊和美国的研究人员报告了另外一个带有RET密码子G533C突变的家族，这些家族中有MTC和PHEO，从而阐明了这种突变与MEN2A(53–56)有关。目前，只有三个明确记录的家庭符合最初针对FMTC描述的严格标准(2,57–59)。目前，大多数临床研究者的观点是，FMTC不应该是一个独立的综合征；相反，它应该代表MEN2A中疾病表达谱的一个变体。工作组同意，不应将FMTC定义为一种不同于MEN2A和MEN2B(2,49)的遗传性甲状腺髓样癌。更确切地说，它应该被认为是MEN2A的一个变体，包括仅具有符合FMTC原始严格标准的MTC家族、具有至少两个但少于10个RET种系突变的至少两代的小家族、具有RET种系突变的个体、单代中有两个或更少成员具有RET种系突变的小家族以及具有RET种系突变的个体(参见补充信息)。■ 推荐 2（C级推荐）存在两种MEN2综合征:MEN2A和MEN2B。MEN2A占MEN2病例的95%，在MEN2A中应该有四种变异:经典MEN2A(表现为均存在MTC，而PHEO或HPTH的发生频率较低，或同时合并PHEO和HPTH)，合并CLA的MEN2A，合并HD的MEN2A，以及FMTC(有RET种系突变但既无PHEOs也无HPTH的家族或个体)。[C-2-1]MEN2A[C-2-1-1]经典MEN2A经典MEN2A是最常见的MEN2A变体，95%的患者RET种系突变发生在外显子10的密码子609、611、618或620或外显子11的密码子634 (60)。事实上，所有的病人都会发生甲状腺髓样癌，较少患者发生PHEOs或HPTH，每个病人的发病频率取决于特定的RET突变。例如：RET密码子634突变与PHEO外显率高有关，在一项研究中，外显率随年龄增长而增加，30岁时为25%，50岁时为52%，77岁时为88%(61)。外显子10 RET密码子突变的患者PHEO外显率低得多(609[4%–26%]，611[10%–25%]，618[12%–23%]，620[13%–24%])(62)。嗜铬细胞瘤几乎总是良性的，通常是多中心、双侧的，局限于肾上腺。肿瘤通常与弥漫性结节性肾上腺髓质增生相关，特别是在密码子918和634 (63)中RET种系突变的患者中。MEN2A伴单侧PHEO的患者通常在10年内形成对侧PHEO(63)。在发展生化和基因测试来检测经典MEN2A患者的甲状腺髓样癌之前，最常见的死亡原因是PHEO而不是甲状腺髓样癌(64)。经典MEN2A患者的HPTH通常是轻度的，即使有症状也很少。从单个到四个甲状旁腺可能会增大。RET密码子634突变与HPTH的中度外显率(高达30%)相关，密码子609、611、618和620的RET突变与2%-12% (62、65)的HPTH外显率相关。出于临床实际，对HPTH的筛查应与对PHEO的筛查同时进行。非常罕见的情况下，可有经典MEN2A特征家族未发现可识别的RET种系突变。在这种情况下，如果一个或多个一级亲属具有该实体的特征性临床特征，则可以进行经典MEN2A的诊断。[C-2-1-2]MEN2A和CLACLA是一种罕见的疾病，通常散在发生，但可能以遗传方式出现，作为一个独立的实体疾病或与其他疾病相关，其中之一是MEN2A(66)。MEN2A中CLA的特征是皮肤病变，在背部肩胛区特别明显，对应于T2-T6皮区(43，67)。CLA的典型症状是剧烈瘙痒，随着日晒而改善，在应激或压力时期恶化。色素沉着过多病变发展较晚，明显继发于抓挠。激惹病变会导致感觉异常性疼痛，这是一种涉及脊髓背神经的感觉神经病(66)。CLA可能存在于年轻时和临床明显的甲状腺髓样癌发病前，因此是该综合征的先兆(43,67)。MEN2A患者的CLA几乎只发生在RET密码子634突变的患者中，但也有报道称发生在密码子804突变的患者中(68,69)。在一项研究中，36%的RET密码子634突变的患者出现了CLA，或不伴CLA的局部瘙痒(67)。PHEOs和HPTH在该变体中出现的频率与经典MEN2A相同(67)。保湿乳液和面霜、局部皮质类固醇、全身抗组胺药和光线疗法通常不能完全缓解瘙痒症状。三名晚期MTC伴CLA患者在接受酪氨酸激酶抑制剂(TKI)Vandetanib治疗后，皮肤疾病迅速消失；然而，在剂量减少后，CLA再次出现。[C-2-1-3]MEN2A和HD50%的遗传性HD患者和15%-20%的散发性HD患者存在RET种系突变(30)。HD中描述了100多种RET突变，包括微缺失和插入、无意义或错义点突变、剪接突变或RET基因片段缺失(31)。MEN2A伴HD患者的RET突变是涉及外显子10：609 (15%)、611(5%)、618 (30%)和620 (50%) (70,71)密码子的点突变。约7%的MEN2A患者出现HD(72，73)。反过来，2%-5%的HD患者有MEN2A(73，74)。HD几乎总是在出生后不久显现出来；但当老年MEN2A患者有结肠症状时需要排除MEN2A伴外显子10 RET突变，这一点很重要，可能提示HD。相反，有第10外显子RET突变的HD患者应进行MEN2A评估。MEN2A和HD同时发生是矛盾的，因为与HD相关的RET突变是“功能丧失”性突变，而与MEN2A相关的RET突变是“功能获得”性突变，对这种双重情况发生的普遍可接受的解释是，RET的组成性激活足以触发C细胞和肾上腺嗜铬细胞的肿瘤转化，但由于RET蛋白在细胞表面缺乏表达而不足以在前体神经元中产生营养反应(75)。[C-2-1-4] FMTCFMTC的特点是在MTC家系(或患有MTC但无MTC家族史的个体)中存在RET生殖系突变，且这些个体既不出现嗜铬细胞瘤，也不出现HPTH。[C-2-2]MEN2B在MEN2B患者中，甲状腺髓样癌通常在婴儿期出现，具有高度侵袭性，早期转移至区域淋巴结及其他部位。约75%的MEN2B病例是散发性的，受影响的患者有新的RET突变，而25%的病例发生在曾有MEN2B或当前表现MEN2B的家庭（家族史）。约95%的MEN2B患者在外显子16(密码子M918T)有RET种系突变，在外显子15(密码子A883F)有RET种系突变的患者不到5%(16,18,76,77)。几乎所有已发表的关于MEN2B的报告都涉及RET密码子M918T突变的患者，而对RET密码子A883F突变患者的临床行为知之甚少。然而，最近的报告表明，与M918T密码子突变的患者相比，A883F密码子突变的患者具有较低侵袭性MTC(78)。约50%的MEN2B患者出现PHEOs。它们还具有独特的物理外观，其特征是典型的面容、眼科异常(婴儿期不能流泪、眼睑增厚和外翻、轻度上睑下垂和突出的角膜神经)、骨骼畸形(马凡样体质、窄长相、凹陷、漏斗胸、高拱腭、脊柱侧凸和股骨干骨骺滑脱)，以及遍及整个呼吸消化道的全身神经节细胞瘤病。大多数患者的腹部症状以腹胀、间歇性便秘和腹泻为特征，一些患者需要手术治疗肠梗阻(79,80)。当甲状腺切除术有治愈的可能时，在早期确定MEN2B的诊断是很重要的。然而，现实情况是，大多数MEN2B患者是在甲状腺髓样癌临床明显且进展太快而无法治愈时被诊断出来的(81)。一组罕见的典型MEN2B患者大约在20到30岁之间发生。患者有双RET种系突变串联出现在同一等位基因上，涉及RET密码子V804M和RET密码子Y806C、S904C、E805K或Q781R(82–85)。通过体外和计算机分析对串联突变的评估提供了关于它们转化能力的信息(预测分数)。使用这种方法，所报道的四个双RET突变中的每一个都比其中单个突变具有更高的转化能力，支持了更具侵袭性的MTC的存在。在MEN2A(86,87)的FMTC变异家族中也发现了类似的双RET种系突变。[D]直接DNA分析检测RET原癌基因突变如果RET基因中的序列变化与家族中的疾病的临床表现共分离，且家族中包括具有MEN2A或MEN2B表型的至少两个受影响个体（患者），则认为是MEN2突变的原因。与此相反，良性生殖系（种系）RET序列变化不是MEN2的原因，被认为是多态性；例如，p. G691S、p. L769L、p.S836S、p. S904S或内含子14c.2608-24G>A。如果没有足够的临床信息(例如，只有一个有疾病基因携带者，或偶然检测到RET序列改变而没有疾病表现)，建议对“未知意义突变”进行初步分类。基于MTC的侵袭性或PHEO外显率或HPTH外显率估计，对MEN2A患者的风险组进行分类，只有在有足够数量的患者可用于有效的风险评估时才有意义。目前，600多个国际实验室为3000多种遗传疾病提供分子遗传检测、生化检测和细胞遗传学检测(88)。许多实验室提供产前诊断。当一个人知道家族中携带的RET生殖系突变时，遗传性甲状腺髓样癌的筛查相对简单，因为靶向方法可以检测高危家族成员中特定突变的RET等位基因。在遗传性MTC的新家族中，具体的RET突变未知，通常的策略是首先测序外显子10中最常见突变的RET半胱氨酸密码子和外显子11 (C609、C611、C618、C620、C630和C634)，以及外显子13、14、15和16中额外的RET密码子突变。一些实验室包括外显子8 (89)。一些实验室对整个RET编码区域进行测序，但随着测序深度的增加，成本也会增加。测序费用在过去几年里已经显著下降，并将继续下降，因此很快将整个RET编码区测序作为筛选的第一步可能会变得相对便宜。其他实验室使用两层（两步）法，从分析最常见突变的“热点”外显子开始。如果最初的分析为阴性，或者如果患者的表型与最初鉴定的RET突变不一致，则应医嘱医生的要求，实验室对剩余的RET外显子进行测序。然而，分层方法可能无法检测到罕见的RET双重或多重突变，而这些突变可以通过测序整个RET编码序列来识别。例如，如前所述，在少数MEN2B或MEN2A的FMTC变异体中，密码子804突变与第二个RET突变同时发生。此外，在少数MEN2A患者中，存在双重RET突变，甚至三重或四重RET突变，其目标氨基酸残基不仅仅是密码子V804(89–93)。与相应的单个RET突变相比，多个RET突变的发生可能导致不寻常的临床表型。最近在巴西的五个家族中报道了这种情况，其特征与Y791F合并C634Y RET密码子突变一致(94,95)。■ 推荐 3（B级推荐）推荐MEN2A初始检测方法是单层（一步）或多层（多步）分析，以检测外显子10(密码子609、611、618和620)、外显子11(密码子630和634)和外显子8、13、14、15和16的RET突变。■ 推荐 4（B级推荐）整个编码区测序应保留给RET突变未鉴定或MEN2表型和预期基因型之间存在差异的情况。■ 推荐 5（B级推荐）MEN2B表型应检测RET密码子M918T突变(外显子16)，如果阴性，则检测RET密码子A883F突变(外显子15)。如果在这两个外显子中没有发现突变，则应进行RET编码区测序。[D-1]直接DNA分析检测明显散发性MTC患者生殖系突变重要的是，1%-7%的假定散发性甲状腺髓样癌患者实际上为遗传性或基因异常(96,97)。散发性MTC患者应该接受遗传咨询和直接DNA分析，以检测突变的RET等位基因。发现RET种系突变患者则应进行评估，并向其一级亲属提供遗传咨询和遗传检测。遗传咨询和基因检测也应考虑在遗传性MTC高危人群中进行，如伴CLA患者和具有外显子10突变的HD患者。在5%–9%的MEN2A患者和绝大多数MEN2B患者中，RET为新发突变（ de novo），且几乎总是来自父系等位基因(98,99)。目前还没有迹象表明评估散发性甲状腺髓样癌患者的甲状腺肿瘤是否存在体细胞HRAS、KRAS或NRAS突变，或RET密码子M918T突变。■ 推荐 6（B级推荐）推测为散发性MTC患者，应该进行基因检测，以检测生殖系RET突变。如果发现RET突变，患者应进行基因测试。■ 推荐 7（B级推荐）应向以下人员提供RET种系突变的基因或遗传咨询和基因检测：a) 已证实遗传性MTC患者的一级亲属，b) 具有典型的MEN2B表型的父母的婴儿或幼儿c) 伴CLA患者，以及d) 患有HD伴外显子10 RET种系突变的婴儿或幼儿，以及患有MEN2A伴外显子10突变且有HD症状的成人。■ 推荐 8（C级推荐）由于学术原因或医生偏好，对散发性MTC患者的肿瘤进行体细胞HRA、KRAS或NRAS突变或RET M918T突变分析不是标准做法。■ 推荐 9（C级推荐）符合MEN2A或2B临床标准的家族的某些非常罕见的家系，尽管整个RET编码区的测序结果为阴性，但应定期用常规方法对高危亲属进行MTC、PHEO和HPTH筛查。初步评估后，筛查应每隔1至3年进行一次。[E]基因筛查的伦理考虑[E-1]成人在医患关系中，警告可识别第三方的可预见伤害所体现的法律和道德义务，在塔拉索夫（Tarasoff ）诉加利福尼亚大学董事（Regents of the University of California）一案中确立，在该案中，法院认为“当公众危险开始发生，则隐私保护立时结束（privacy ends where thepublic peril begins，即隐私与公众危险有冲突时就无需保护隐私）”(100)。在塔拉索夫案，其未能就男友预谋杀人一事向一名女性发出警告；这导致了一项新的标准来向第三方发出警告，这些“第三方”可能有意或无意的成为“受伤害者（agent of harm）”。塔拉索夫裁决成为一个修改健康法的先例，已被广泛应用于许多临床环境。在Pate诉Threlkel案中，一名外科医生（即第三方）因未能警告病人她的孩子有遗传性MTC的风险而被认为疏忽大意(101)。法院认为:“当病人的子女被确定为现行诊治标准的受益人时，医生可能需要对病人的子女负有法律义务。”这一裁决加强了对“有风险”第三方的识别，并为医生确定应该向谁发出警告确定了界限(102)。在另一个对家族性息肉病综合征家庭中履行警告义务进行评估的案例---Safer诉the Estate of Pack案中，医生不能仅仅通过告知患者可能存在的风险来履行警告义务(103)。他们必须采取“合理措施保证直系亲属得到警告”(104)。鉴于信息的复杂性，以及对筛查隐性心理障碍的了解，不应该期望患者自己有资格解释其疾病的遗传方面的问题，或者在缺乏科学或医学能力的情况下讨论对家庭成员的潜在治疗。然而，患者需要参与识别高危亲属，以便进行可能的筛查。只有当病人拒绝接触有风险亲属或声明他不想向家人透露他的健康信息时，才会出现伦理困境。在这种情况下，在没有患者同意的情况下警告第三方通常在伦理上是允许的，甚至是强制性的。在这种困境中，需要有临床伦理学家、社会工作者和法律顾问参与的基于案例的方法。已经提出了评估警告义务允许性的标准，包括严重性、可能性、危害的紧迫性、风险个人的可识别性、干预可以减轻危害的可能性、保密手段穷尽的程度以及患者是否是危害的代理人（受伤害者，agent of harm）。大多数癌症遗传风险病例不符合所有这些标准；但遗传性MTC能满足每一条（102,104)。（CK：看了这几个案例，感觉国内的法制理念能在医学专业领域达到这样的高度是不太可能了）当受影响的亲属不愿意通知面临风险的家庭成员时，专业协会没有明确的指导。美国医学协会和美国临床肿瘤学会建议将最初的检测结果披露限制在进行检测的人，但鼓励与患者合作，以识别和通知有风险的家庭成员(105,106)。另一方面，美国人类遗传学协会支持在特殊情况下向有风险的家庭成员披露遗传信息，即使这可能与患者的意愿不一致(107)。在另一个稍微不同的问题上，美国医学遗传学学院指出，当在外显子组和全基因组测序中偶然发现RET突变时，应该强制披露RET突变(108)。早期关于 HIPAA的文献不太清楚在MTC的情况下违反 HIPAA是否会给医生带来风险(109,110)。■ 推荐 10（A级推荐）对于遗传性MTC，警告有能力的患者或代理决策者遗传性RET突变可能给家庭成员带来的风险应是治疗标准。这种警告在基因咨询的环境中是理想的，应该包括要求患者参与识别高危亲属。“警告义务”的讨论应当是知情同意程序的一部分，在这一程序中，要充分披露疾病的严重性和现有的预防和治疗形式。当病人拒绝通知亲属或合法家属其风险时，医生应该考虑是否有道德义务或义务警告面临风险的家庭成员。医生应该在其医疗中心或其他医疗机构咨询训练有素的临床伦理学家，或者联系美国甲状腺协会伦理委员会寻求指导。[E-2]儿科患者在儿科人群中，关注的问题识别那些有可能从（存在伦理问题的）父母那里遗传MEN2的儿童，而这些父母拒绝向儿童透露其具体风险和可用的预防或治疗选择。为了保护儿童，可能有必要让国家官员和法院参与解决这些问题。关于儿科背景下的知情同意，医生应参考专业组织和临床伦理学家发表的声明:《遗传性甲状腺髓样癌儿科伦理指南》和美国儿科协会生物伦理委员会声明:《知情同意、父母许可和儿科实践中的同意》(111,112)。■ 推荐 11（A级推荐）未达到同意年龄的儿科患者，当父母拒绝告知其子女患恶性肿瘤的风险时，医生可能需要寻求国家干预以防止伤害。儿科医生应该查阅已发表的文件以获得指导。[E-3]RET突变携带者的生殖选择MEN 2(113–116)患者可进行产前和植入前测试。产前检查可以在妊娠的前三个月或后三个月分别通过绒毛取样或羊膜穿刺术进行。此外，可以对从母体血液中获得的胎儿血细胞进行产前检测(117)。高分辨率基因型分析可以检测MEN2A患者血清中RET突变。最近，该技术被应用于产前检测胎儿的RET密码子C634Y突变，方法是丈夫有C634Y密码子突变，而从未受影响的孕妇的血液中鉴定突变(118)。这种检测可以提供给只有父亲有遗传性甲状腺髓样癌并且父母希望知道胎儿突变状态的夫妇。植入前基因诊断(PGD)是一种体外受精技术，用于分离胚胎细胞进行单位点RET检测。该程序包括从八细胞胚泡中取出一两个细胞，然后对取出的细胞进行序列分析，以确定是否存在RET突变。然后选择无突变的胚胎植入母亲体内，提供从家族中消除疾病基因的机会(119)。这种技术可成功地从受疾病影响的母亲诞生未受影响的孩子，并且这种技术的进步使妊娠率更高 (120,121)。PGD在成人发病的疾病中的作用仍有争议。它通常提供给患有以年轻发病为特征的综合征患者，这些患者具有显著的癌症风险和相关的发病率或死亡率。而MTC的平均发病年龄远低于30岁(MEN2B患者的发病年龄还要低得多)，PHEO风险高达50%，如果父母中有一方有MEN2(尤其是密码子634和918有RET突变的父母)，PGD可能是他们的一个选择。然而，在实践中，几乎没有证据表明临床医生或患者在过去十年中利用了这项技术，尽管它广泛用于其他遗传疾病。两个可能的原因可以解释该技术的参与度缺乏。首先是认为MEN2A青少年MTC可以通过及时的手术干预来控制。MEN2A儿童有接受预防性甲状腺切除术治疗，几十年后仍存活，没有复发甲状腺髓样癌的证据。第二，当疾病的个别表现(通常由健康保险覆盖)出现时，要说服年轻父母为PGD和体外受精(通常不包括在保险范围内)花费大量资金是非常困难的。尽管如此，医生还是应让病人了解这项技术，或者把他们介绍给在这方面有专长的基因顾问。应该有适当的信息交换文件。MEN2B患儿的外科治疗具有挑战性，很少治愈。因此，计划生育孩子的年轻父母(其中一个有MEN2B)应该被告知体外受精和PGD的可行性。[E-4]孕前和产前咨询的伦理考虑遗传性MTC患者可进行孕前咨询和产前检测。虽然患者可能不希望进行产前植入前诊断，但临床医生也有法律和伦理责任在产前环境中发出警告。法院在Molloy诉Meier一案中认为，医生有责任警告基因损害，并告知患者所有可用的产前医学上适当的选择(122)。未能在产前发出警告可能导致错误受孕、错误生活甚至错误出生的指控，在这种情况下，父母或子女可以起诉医生，要求医生赔偿与可预见的严重遗传疾病或状况有关的损害。不希望进行产前RET突变检测的父母应获得其子女的遗传咨询和遗传检测，具体时间由治疗医生与子女父母协商确定(112)。前面的陈述假定胎儿是病人。如果母亲不打算完成妊娠，胎儿并不总是病人。■ 推荐 12（A级推荐）警告遗传风险的责任延伸到孕前和产前环境。对于所有育龄的RET携带者，特别是那些伴MEN2B的携带者，应该考虑关于植入前或产前诊断检测的遗传咨询。不希望进行产前RET突变检测的父母应接受遗传咨询，并被告知可以对其子女进行遗传检测，以检测突变的RET等位基因。这对于5岁前与甲状腺髓样癌发病相关的突变尤为重要。[F]MTC的分泌甲状腺C细胞可分泌几种激素或生物胺，包括促肾上腺皮质激素(ACTH)、B-黑素细胞刺激素、Ctn、癌胚抗原(CEA)、嗜铬粒蛋白、组胺酶、神经降压素（neurotensin）和生长抑素(123–128)。在这些分泌产物中，Ctn和癌胚抗原是甲状腺髓样癌患者有价值的肿瘤标记物，它们的血清浓度与C细胞质量直接相关。[F-1]降钙素降钙素是一种32氨基酸单体肽，由降钙素原(procalcitonin，一种来源于前降钙素原preprocalcitonin的前体肽)的裂解和翻译后加工产生。在过去十年中，用于测量Ctn的商业检测已经发展到最新的免疫化学发光检测(ICMAs)，这种检测对单体Ctn高度敏感和特异。对于ICMAs，与降钙素原或其他降钙素相关肽的交叉反应基本消除。这一点很重要，因为脓毒症或其他全身炎症状况可能会导致通常不转录Ctn基因的组织中降钙素原显著升高(130,131)。慢性肾衰竭和其他疾病(如HPTH、自身免疫性甲状腺炎、小细胞和大细胞肺癌、前列腺癌、肥大细胞增多症以及各种肠道和肺神经内分泌肿瘤)患者的血清Cnt水平可能会升高(132–139)。而各种非甲状腺恶性肿瘤的患者血清Ctn水平不会因钙或五肽胃泌素刺激而升高，与MTC相比，肿瘤通常每克组织产生较少的Ctn。嗜异性抗体(与其他动物物种抗体具有广泛反应性的人类抗体)会导致血清Ctn水平错误升高(很少错误降低)(140)。“钩效应（hookeffect）”是指在免疫测定中检测为错误的低分析物水平，该低分析物水平是由于血清Cnt水平非常高(如在广泛播散的MTC患者中可发生)，这使抗体的结合能力饱和(141)所导致。ICMAs不太可能出现钩效应，但对于肿瘤负荷大且血清Ctn水平却较低的患者来说，钩效应仍是一个值得关注的问题。根据检测结果，56%-88%的正常受试者血清Ctn水平低于功能敏感度，而3%-10%的受试者血清Ctn水平高于10pg/mL (142)。目前男性血清Ctn的参考范围高于女性，原因几乎可以肯定是因为男性的C细胞质量较大(143，144)。使用优势系统(Advantage system，Nichols InstituteDiagnostics，San Juan Capistrano，CA)，Basuyau及其同事发现，女性血清Ctn水平的第95百分位为5.2ng/L，男性为11.7ng/L(143)。商业检测中Ctn可能存在差异，强调在甲状腺切除术前后和晚期疾病治疗期间，必须在同一检测方法中评估患者的样本。实验室应在化验方法发生变化时通知临床医生，包括新Ctn化验的参考范围。当前修订的MTC指南没有规定基础或刺激后血清Ctn水平的参考范围。基于对大量正常患者和MTC患者的研究，单个实验室可以设定自己的标准，定义基础血清Ctn水平和升高血清Ctn水平的参考范围。在评估MTC患者血清Ctn和降钙素原水平的研究中，发现Ctn具有相同或更高的诊断准确性。然而，降钙素原与Ctn的高比值与进展性疾病风险的增加和无进展生存期的缩短相关，这可能有助于预测预后(145,146)。尽管令人感兴趣，医生很少使用血清降钙素原水平来管理MTC患者。关于幼儿血清Ctn水平的数据很少。先前的研究表明，血清Ctn浓度在出生后一周以及低出生体重儿童和早产儿中特别高(143)。Basuyau和他的同事提出6个月以下儿童的参考范围小于40pg/mL，6个月至3岁儿童的参考范围小于15pg/mL。在他们的病例系列中观察到的最高血清Ctn值是4.5个月龄儿童的75pg/mL。一个月后随访值是32.4pg/mL (143)。3岁以上儿童的血清Ctn值近似于成值。使用强效促分泌药，如静脉注射钙或五肽胃泌素，可能会增加Ctn检测的敏感性。这些药物的输注有轻微副作用。在一些研究中，五肽胃泌素是比钙更有效的促分泌素，而在其他研究中，情况正好相反(147–150)。一些临床研究人员认为ICMA的敏感性使得激发性试验不再必要；然而，其他人认为激发试验在确定遗传了突变RET等位基因的儿童甲状腺切除术的时机、评估甲状腺切除术后持续或复发的甲状腺髓样癌患者，以及检测结节性甲状腺肿患者的甲状腺髓样癌方面是有用的(148,150)。使用激发试验的临床医生必须为其诊所的异常血清Ctn水平建立明确的参考指南，这比为异常基础Ctn水平建立参考指南更具挑战性。■ 推荐 13(C级推荐)临床医生应该意识到，除MTC外，其他多种临床疾病都可能出现血清Ctn水平过高或过低的假性结果。当血清Ctn水平与预期的临床结果不相称时，他们应该考虑这种可能性。■ 推荐 14(B级推荐)在解释血清Ctn数据时，临床医生应该意识到Ctn水平在3岁以下儿童，特别是6个月以下儿童中明显升高。此外，男性Ctn水平高于女性。[F-2]癌胚抗原癌胚抗原不是甲状腺髓样癌的特异性生物标志物。因为特异性差，以及血清癌胚抗原水平在钙或五肽胃泌素刺激后没有增加，所以对这种肿瘤标记物的检测在甲状腺髓样癌的早期诊断中没有用处。血清癌胚抗原水平的测定有助于评估临床显性甲状腺髓样癌患者的疾病进展，并有助于监测甲状腺切除术后的患者(151)。血清癌胚抗原的假升高可能是由嗜异性抗体、吸烟或其他疾病引起的，如胃肠道炎症性疾病、良性肺病或许多非甲状腺恶性肿瘤。在MTC患者中，血清癌胚抗原和Ctn水平同时升高表明疾病进展。一些进行性疾病患者的血清CEA水平升高，与血清Ctn水平稳定或下降相关。这被认为是低分化甲状腺髓样癌的指征，并得到癌胚抗原和Ctn免疫组化结果的支持(152)。在一项研究中发现，癌胚抗原和Ctn在几乎每一个MTC细胞中都有表达。这对于C细胞增生(C-cell hyperplasia，CCH)、显微镜下的甲状腺髓样癌和局限于甲状腺的肿块甲状腺髓样癌尤其如此。相比之下，侵袭性或转移性MTC患者肿瘤中癌胚抗原和Ctn染色呈反比关系。最具侵袭性的肿瘤有持久和强烈的癌胚抗原染色，但Cnt染色即使有，也很少。有人认为癌胚抗原是早期上皮分化的标志，因此保留了下来，而Ctn是晚期上皮分化的标志，因此丢失了(152)。晚期甲状腺髓样癌患者血清Ctn和癌胚抗原水平很少会正常或较低。这种不寻常的状态代表了甲状腺髓样癌的误诊或晚期去分化，在这种情况下，它代表着不良预后(153，154)。在一项对839例散发性甲状腺髓样癌患者的研究中，7例(0.83%)晚期疾病患者既不分泌Cnt也不分泌CEA (155)。分化差的组织学、高Ki-67增殖指数(3名患者)和高比例的RET密码子M918T突变细胞(4名患者)是甲状腺髓样癌侵袭性生物学行为的特征。非分泌性甲状腺髓样癌患者的预后存在差异，从中等生存期(12.5年)到诊断后1.75年内快速进展导致死亡都有可能。■ 推荐 15（B级推荐）血清Ctn和癌胚抗原的基线水平应同时测定。在晚期甲状腺髓样癌患者中，血清癌胚抗原水平显著升高，与较低的血清Ctn水平不成比例，或者血清Ctn和癌胚抗原水平正常或较低，表明甲状腺髓样癌分化较差。[G]切除活检或甲状腺标本的形态学检查胚胎发生期间，当后腮体从神经嵴移出时，被截留在每个甲状腺叶的中上极，产生C细胞，男性比女性多得多(144)。与源于滤泡细胞的其他甲状腺肿瘤不同，甲状腺髓样癌是一种神经内分泌肿瘤。由于其解剖位置，它被归类为甲状腺肿瘤。从宏观上看，MTC是坚固的，颜色可以是白色、褐色或红色。散发性甲状腺髓样癌通常作为孤立的单侧肿瘤出现，而遗传性甲状腺髓样癌通常是多中心和双侧的。在组织学检查中，MTC细胞通常为圆形、多面体形或纺锤形，并在血管基质中形成具有周边栅栏的片或巢。一半以上的MTC中淀粉样物质实际上由全长Cnt(156)组成。甲状腺髓样癌的组织学表现可能有很大差异，因此可能与甲状腺髓样癌、滤泡性甲状腺癌、副神经节瘤甚至淋巴瘤或肉瘤相混淆。嗜酸细胞变化偶尔发生在这些肿瘤中，进一步混淆了诊断。MTC细胞表达细胞角蛋白（cytokeratins），主要是CK7和CK18、NKX2.1(TTF1)和嗜铬颗粒蛋白A，但最重要的诊断标记是Cnt和CEA。Ctn的免疫组织化学(IHC)染色可能在强度和范围上有所不同，但如果没有，对Ctn的诊断应该受到质疑。未分化肿瘤中Ctn的IHC反应性通常降低，而癌胚抗原染色几乎总是强阳性(152)。美国病理学家学院建议将概要报告作为一种机制，以确保癌症病理的一致和完整的文件记录。甲状腺癌患者标本检查方案(the Protocol for the Examination of Specimens from Patients withCarcinomas of the Thyroid Gland，见www.cap.org)提供了评估MTC的概要数据推荐。偶尔会出现PTC或FTC与MTC同时发生，尽管复杂肿瘤的两个组成部分之间的关系存在争议，但它们的共存被认为是肿瘤性C细胞和滤泡细胞混合的巧合共存(157，158)。德国最近的一项研究在1019例甲状腺乳头状癌（PTCs）中发现26例(2.6%)MTC与PTC共存，在235例遗传性MTCs中有6例(2.6%)有PTC和MTC共存， 492例散发性MTC中的20例(4.1%)有PTC和MTC共存。在727例德国散发性和遗传性MTC患者中，同时发生MTC和PTC的比率(3.6%)远低于意大利(196例患者中的13.8%)和韩国(53例患者中的19%) (160,161)。差异的原因尚不清楚，但可能是由于环境条件或研究人群的差异。有很少见的情况，MTC混合滤泡成分在同一靶器官中作为组织学上分离的肿瘤一起转移(162)。手术是合并滤泡性成分的MTC患者的主要治疗方法。在混合成分或单独滤泡成分扩散到淋巴结或远处的罕见情况下(163,164)，医生应考虑用放射性碘治疗。在遗传性甲状腺髓样癌中，实体CCH先于MTC的发生，最好的证明是用Ctn抗体进行IHC染色(165)。CCH实际上是使用并非恰当。考虑到其多中心性，该实体最有可能代表多个转化祖细胞的克隆增殖。因此，像C细胞原位癌（C-cell carcinoma in situ）或C细胞瘤形成（C-cell neoplasia）这样的术语更合适。诊断CCH的标准是有争议的；然而，大多数病理学家同意，如果每簇有超过七个C细胞，完整的滤泡被C细胞包围，并且细胞分布在正常解剖位置之外，此诊断是确认的(166)。C细胞通常局限于外侧叶的上三分之一和下三分之二的连接处；延伸到这个区域之外被认为是异常C细胞增殖的标志。突破基底膜或侵入周围基质的非典型C细胞增殖有转移的可能。此外，促结缔组织增生基质反应的存在表明浸润性病变。在整个腺体的形态学检查中，推测为散发性MTC的患者如存在CCH或多灶性增生，应评估是否存在RET生殖系突变。继发于甲状旁腺功能亢进、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、肾功能不全和衰老的CCH不是一种癌前疾病(167–170)。CCH与微小癌(MTC<1cm无包膜浸润)的区别具有挑战性，但具有临床意义。在一项对776例MTC患者的研究中，其中223例(30%)遗传性MTC患有微小癌患者，其肿瘤大小的增加(从<2mm到9–10mm)与患者淋巴结转移的发生率更显著增加(从6%到62%；治愈率从96%到71%)相关，而与散发性甲状腺髓样癌患者相比(13%到43%；治愈率从85%到77%)不同。但如考虑到甲状腺髓样微小癌的所有病例，远处转移的发生率仅为1.3% (171)。■ 推荐 16（B级推荐）对甲状腺肿瘤进行评估时，如发现任何提示MTC的特征，应进行包括IHC的分析，以确定是否存在Ctn、嗜铬粒蛋白和CEA等标志物，以及是否存在甲状腺球蛋白。■ 推荐 17（B级推荐）每一个MTC特征应遵循美国病理学家学会检查甲状腺癌患者标本方案的概要报告指南（College of American Pathologists Protocol for the Examination ofSpecimens from Patients with Carcinomas of the Thyroid Gland）。■ 推荐 18（C级推荐）MTC患者，建议对整个腺体进行形态学检查，以确定是否有CCH或多灶性肿瘤的存在。[H]甲状腺结节患者MTC的诊断[H-1]细针抽吸活检(图1)图1 甲状腺结节的处理和MTC的组织学诊断

ADX，肾上腺切除术；Ctn、降钙素；CEA，癌胚抗原；EBRT，体外放射治疗；FNA，细针抽吸；HPTH，甲状旁腺功能亢进；LND，淋巴结清扫术；MTC，MTC甲状腺髓样癌；M，转移性MTC；PHEO，嗜铬细胞瘤；RET，转染过程中重排；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；TTX，甲状腺全切除术；US，超声。甲状腺结节的细针抽吸(FNA)活检是诊断甲状腺病理的一种有用和安全的工具。髓样癌在吸取细胞学上有不同的表现。MTC细胞通常是无粘性或弱粘性的，可以是纺锤形、浆细胞样或上皮样的。上皮样肿瘤可模拟甲状腺滤泡病变，浆细胞样肿瘤可误诊为浆细胞瘤，纯梭形细胞肿瘤可误诊为肉瘤。也可能有特殊的巨细胞样、嗜酸细胞样、透明细胞样和具有小细胞癌样外观的细胞。肿瘤细胞可能含有嗜蓝色核周细胞质颗粒。偏心核显示染色质粒度为神经内分泌肿瘤典型的“盐和胡椒（salt and pepper）”外观。淀粉样蛋白可能被误认为胶体，其本身不是诊断性的，因为它也可能存在于系统性淀粉样变性、淀粉样甲状腺肿或滤泡病变中(172)。MTC的诊断可以通过以下检查确认：Ctn、嗜铬粒蛋白或癌胚抗原的免疫定位、确认甲状腺球蛋白染色缺乏缺乏，最重要的是通过检测患者血清Ctn水平的升高进行确认。为探讨FNA诊断MTC的误区，对34例MTC患者的组织学切片进行了细胞形态学观察。28例MTC诊断正确；然而，有6例被误诊：3例被误诊为滤泡性肿瘤，1例被误诊为韧带样纤维瘤，2例疑似MTC。由于均为非良性的发现，FNA结果提示所有34名患者(173名)都需要手术。同样，在一项对91例病例的研究中，FNA的发现在89%的病例中诊断为MTC，并且在99% (174)的病例中表明需要手术。MTC最重要的细胞学标准是多边形或三角形细胞的分散细胞模式、嗜天青质胞质颗粒和带有粗颗粒染色质和淀粉样蛋白的偏心放置细胞核(174)。尽管在对15篇出版物的荟萃分析中，FNA诊断MTC病人MTC的准确性低于50%，但FNA标本的IHC分析和FNA抽吸物中Ctn的测定却很少进行(175)。据报道，通过对FNA标本进行IHC分析，以及测量FNA冲洗液中的Ctn水平，FNA分析的诊断准确性显著提高(176)。因此，应根据超声特征对大于1cm的甲状腺结节进行FNA检查。当组织学分析不确定或显示提示MTC的特征时，应在FNA冲洗液中检测Ctn水平，并通过IHC染色对标本进行评估，以确定是否存在Ctn、嗜铬颗粒蛋白和癌胚抗原等标记物以及甲状腺球蛋白。■ 推荐 19（B级推荐）1cm或更大的甲状腺结节应由FNA根据超声特征进行评估。FNA发现不确定的MTC或提示MTC时，应在FNA冲洗液测定降钙素，以及FNA样品的进行IHC染色中，以检测标记物如Cnt、嗜铬粒蛋白和癌胚抗原的存在，以及甲状腺球蛋白的缺乏。[H-2]结节性甲状腺疾病患者血清Ctn的测定在最近的一项研究中，调查人员测量了10,864名结节性甲状腺疾病患者的血清Ctn水平，并检测出0.40%的MTC(177)。在本研究和其他研究中，血清Ctn测定与FNA发现相比具有更高的诊断灵敏度和特异性(177–179)。在对Ctn筛查诊断的患者进行的最大规模研究中，与没有Ctn筛查的未匹配的历史对照组相比，MTC发现得更为早期，术后血清Ctn水平检测不到的比例更高（手术效果好）。此外，在随访期结束时，59%的Cnt筛查组和2.7%的对照组观察到完全缓解(p=0.0001) (177)。在另一项对甲状腺结节患者的研究中，在5817名患者(179名)中，5535名(95.2%)的基础血清Ctn测定值低于10pg/mL。其余282名高于10pg/mL的患者中， 216名基础Ctn水平在10到20pg/mL之间，每年进行Ctn测定。216名患者中有一名在初次检测后2年基础Ctn水平上升至33pg/mL时进行了甲状腺切除术，手术发现CCH。在其余的66名血清Ctn基础水平高于20pg/mL的患者中，9名血清Ctn基础水平高于100pg/mL进行了甲状腺切除术，每位患者的MTC均得到组织学证实。其余57名患者接受了五肽胃泌素刺激试验，在8名基线Ctn水平在50至100pg/mL之间的患者中，有4名呈阳性(超过100pg/mL值)(甲状腺切除术标本显示MTC为2名，CCH为2名)，在49名基线Ctn水平在20至50pg/mL之间的患者中，有8名刺激后呈阳性(甲状腺切除术标本显示MTC为4名，CCH为4名)。一旦疾病扩散到甲状腺以外，治愈率低，这支持Ctn筛查在甲状腺结节患者MTC早期诊断中的作用。然而，考虑到甲状腺结节患者中仅有0.3%-1.4%存在MTC，该人群中常规血清Ctn测定引起了对成本效益的关注，尤其是当许多手术患者在选择灵敏度最佳切点时，基于不完全特异性而可能并非MTC。此外，Ctn筛查诊断的MTC的临床意义和自然病史尚不清楚。尽管这种筛查做法是欧洲国家特定中心的诊治标准，但在美国(180,181)是否接受这种做法存在争议。即使最近的研究表明甲状腺结节FNA洗液的Ctn测量可以显著提高检测的灵敏度，成本效益的问题可能仍然存在(176，182，183)。人们顾虑以前对甲状腺结节患者血清Ctn水平的研究存在潜在偏差，因为对受试者进行了预期累积结果与历史对照结果的比较。没有前瞻性随机试验评估血清Ctn筛查对结节性甲状腺肿患者标准评估的有效性。此外，所引用的研究都没有解决血清Ctn水平异常且最终证明没有MTC的患者甲状腺切除术的发生率和潜在并发症问题。在极少数结节性甲状腺肿患者中对MTC进行早期诊断，能否证明在没有MTC的较大人群中甲状腺全切除术及其伴随的并发症是合理的？工作组关于结节性甲状腺肿患者使用血清Ctn筛查的建议不一致，主要基于成员的国别。■ 推荐 20（A级推荐）意识到专家们对结节性甲状腺肿患者血清Ctn水平检测意义的意见不一，工作小组建议由医生决定该技术在临床患者管理中是否有用。[I] 甲状腺结节患者的管理和MTC的组织学(图1)图1 甲状腺结节的处理和MTC的组织学诊断

ADX，肾上腺切除术；Ctn、降钙素；CEA，癌胚抗原；EBRT，体外放射治疗；FNA，细针抽吸；HPTH，甲状旁腺功能亢进；LND，淋巴结清扫术；MTC，MTC甲状腺髓样癌；M，转移性MTC；PHEO，嗜铬细胞瘤；RET，转染过程中重排；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；TTX，甲状腺全切除术；US，超声。[I-1]术前影像学检查新检测到甲状腺结节并经组织学证实为MTC的患者，应进行体格检查，并直接对血细胞进行DNA分析，以检测是否存在生殖系突变。如果遗传性MTC很明显，应排除PHEOs和HPTH。双侧MTC的存在并不一定确保肿瘤是遗传性的，因为在没有RET种系突变的散发性MTC患者中，双侧甲状腺叶病变（MTC）频率在0%到9%之间(184–186)。在一项对300名甲状腺切除术前进行MTC评估的患者的研究中，当基线血清Ctn水平低于500pg/mL (187)时，未检测到远处转移。但无论患者的血清Ctn水平如何，当存在广泛的颈部疾病或远处转移的迹象或症状时，术前系统成像是有指征的。颈部超声评估是甲状腺癌患者最重要的术前影像学研究。如果术前预期已转移性MTC，则需要额外的影像学检查。CT是检测肺和纵隔淋巴结转移最敏感的成像方法。三相对比增强多探测器肝脏CT和对比增强MRI是检测肝脏转移瘤最敏感的方法。轴向MRI和骨闪烁扫描是互补的，是检测骨转移的最敏感的方法(188)。2-[18F]-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(FDG)PET/CT(FDG-PET/CT)和18F-二羟基苯丙氨酸-F-DOPA-PET/CT与上述成像方法相比，在检测转移方面并不太敏感(188)。目前没有单一的方法能提供最佳的全身成像。■ 推荐 21（B级推荐）表现为甲状腺结节的患者，如细胞学或组织学诊断MTC，应进行体格检查，测定血清Ctn和CEA水平，并进行生殖系突变的基因检测。遗传性MTC患者应排除PHEO病和HPTH的存在。■ 推荐 22（C级推荐）所有MTC患者都应进行颈部超声检查。颈部和胸部的对比增强CT、三相对比增强多探测器肝脏CT或肝脏的对比增强MRI，以及轴位MRI和骨闪烁照相术推荐用于广泛颈部疾病，以及有区域或远处转移体征或症状的患者，以及血清Ctn水平高于500pg/mL.的所有患者。■ 推荐 23（E级推荐）FDG-PET/CT或f-多巴-PET/CT暂时并不推荐用于发现远处转移。[I-2]MTC患者的起始外科治疗根据血清Ctn水平和超声的发现，甲状腺全切除术和颈淋巴结清扫术是散发性或遗传性MTC患者的标准治疗方法。甲状腺结节可触及的患者淋巴结转移率高，术前甚至术中往往无法发现。在一项研究中，36例MTC患者中有27例(75%)在甲状腺全切除术和中央及外侧颈区切除术中发现淋巴结转移(189)。类似地，在另一项研究中，通过甲状腺全切除术和即刻或延迟的中央和双侧功能性颈淋巴清扫术治疗的73例MTC患者中，发现了超过75%的淋巴结转移(190)。单侧甲状腺内肿瘤患者81%发生在中央区(VI ) 淋巴结转移、81%为同侧外侧区(II-V)，以及44%的对侧外侧区(II-V)中。在双侧甲状腺内肿瘤患者中，78%的中央分区中存在淋巴结转移，与最大甲状腺内肿瘤同侧外侧区有71%，最大甲状腺内肿瘤对侧为49%。令人惊讶的是，无论原发肿瘤小于1cm还是大于4cm.，中央和同侧淋巴结转移的频率在50%至75%之间。外科医生术中评估淋巴结转移的敏感性为64%，特异性为71% (190)。PTC所证明的淋巴结转移模式，如根据原发肿瘤的大小和位置，也可能适用于MTC。位于甲状腺上极的肿瘤首先转移到同侧外侧区的上部，而位于腺体中部和下部的肿瘤首先扩散到中央区(191)。约25%腺体上极的肿瘤病例(192)，累及同侧外侧区，越过中央区。除了原发性甲状腺内肿瘤的位置外，外侧区淋巴结转移的总发生率与中央区淋巴结转移的频率有关。在对195例MTC患者的研究中，不存在中央区淋巴结转移、存在1-3个中央区淋巴结转移、存在四个以上中央区淋巴结转移时，其同侧外侧区淋巴结转移率分别为10.1%、77%或98%。不存在中央区淋巴结转移时、存在1-9个中央区淋巴结转移、存在10个以上中央区淋巴结转移时，对侧外侧区淋巴结转移率分别为4.9%、38%或77%(193)。通过肿瘤细胞的同侧淋巴引流(即，仅涉及原发性肿瘤侧的中央和外侧区淋巴结)，在一些患者中可以实现外科治疗，而对侧区淋巴结的转移预示着疾病是不可治愈的(194)。术前基础血清Ctn水平也有助于确定淋巴结转移的程度。在一项对300名连续接受甲状腺全切除术和各区导向淋巴结清扫术治疗的MTC患者的研究中，当术前血清Ctn水平低于20pg/mL(正常参考范围<10pg/mL) (187)时，几乎没有淋巴结转移的风险。超过20、50、200和500pg/mL的基础血清Ctn水平分别与同侧颈中央区和同侧颈外侧区、对侧颈中央区、对侧外侧区和上纵隔的淋巴结转移相关。在手术前基础Ctn水平为1000pg/mL或更低的患者中，至少有一半的患者实现了双侧颈淋巴清扫术后的生化治愈，但在高于10,000pg/mL水平的患者中不能实现生化治愈(187)。因此，尽管并不完美，但基础血清Ctn水平测定为MTC患者的手术管理提供了有用的信息。应该注意的是，在尝试完全淋巴结清扫后，基础血清降钙素水平正常(<10pg/mL)的患者被称为“生化治愈”，10年存活率为97.7%(37)。然而，甲状腺切除术后血清Ctn水平正常的患者中，3%将在7.5年内发生生化复发(195)。重要的信息也可以从术前血清癌胚抗原水平获得。在一项对150名患者的研究中，其中54名患者术前血清CEA水平高于4.7ng/mL，血清CEA的不同升高程度(4.7-10、10.1-30、30.1–100ng/mL以及>100ng/ml)与10个或更多阳性颈部淋巴结的存在之间存在显著关联；分别为0%、9%、53%和69%，p<0.001)，与颈部淋巴结转移(中央:33%、36%、73%和93%，p = 0.002；同侧：20%、27%、67%和88%，p = 0.001；对侧外侧:22%、10%、36%和73%，p=0.008)，存在远处转移(0%、27%、13%和75%，p<0.001)，以及血清Ctn水平术后正常化(生化治愈)(58%、33%、7%和0%，p = 0.001))等均存在显著相关(196)。考虑到与再次颈部手术相关的并发症，外科医生应根据原发MTC肿瘤位置和大小相关的淋巴结转移频率和模式、超声发现以及血清Ctn和CEA水平，在初次甲状腺切除术中解剖必要的淋巴结区室。颈侧淋巴结清除并非没有并发症，主要是淋巴漏，发生在0.5%-8%的患者中，脊髓副神经损伤导致肩部功能障碍，可发生于25%-50%的患者中(197-199)。关于术前检查在甲状腺切除术淋巴结区管理中的应用，有两种思想流派。一些内分泌学家和外科医生认为术前超声检查对检测淋巴结转移至关重要，如果颈部超声检查呈阴性，则不主张进行各区解剖。另一些人认为，基础血清Ctn水平高于20pg/mL.的患者可选择性解剖同侧中央和同侧颈外侧区，此外，当基础血清Ctn水平高于200pg/mL时，也可选择解剖超声正常的对侧颈外侧区(187)。■ 推荐 24（B级推荐）MTC患者，经超声检查没有颈部淋巴结转移的证据，也没有远处转移的证据，应进行甲状腺全切除术和中央区淋巴结清扫术(VI区)。■ 推荐 25（A级推荐）MTC且超声无颈部转移证据、无远处转移者，可考虑根据血清Ctn水平，行侧室淋巴结清扫(II-V)。工作组未就此项推荐意见达成共识。■ 推荐 26（C级推荐）患者MTC局限于颈部和颈部淋巴结，应进行甲状腺全切除术、中央淋巴结清扫术(VI)和相关侧颈部淋巴结清扫术(II-V)。当术前影像在同侧颈外侧区呈阳性而在对侧颈侧区呈阴性时，如果基线血清降钙素水平高于200pg/mL.，则仍应考虑对侧颈淋巴清扫术。[J]MTC患者甲状腺切除术的结果不幸的是，大多数MTC伴局部淋巴结转移的患者为系统性疾病，并且不能通过甲状腺全切除术和双侧颈淋巴结清扫术治愈(200，201)。在一项对534名接受甲状腺全切除术和颈淋巴结清扫术治疗的MTC患者的研究中，淋巴结产量的降低，以及转移淋巴结/切除淋巴结总数的比率增加，似乎都与生存率低下有关(202)。在另一项研究中，转移到10个或更多淋巴结或涉及两个以上淋巴结区室，则无法使血清Cnt正常化(203)。淋巴结转移的定量评估，1-10(N1)、11-20(N2)和20+(N3)，是一个重要的预后分类方法，应整合入AJCC分期系统，目前AJCC仅包括N1a和NIb类别，仅指淋巴结各区的定性受累(表5) (204)。表5 美国癌症TNM分类联合委员会(甲状腺癌)描述原发性肿瘤（T）aTX原发肿瘤无法评估T0没有原发肿瘤的证据T1肿瘤最大径≤2cm，仅限于甲状腺T1a肿瘤最大径≤1cm，仅限于甲状腺T1b肿瘤最大径>1cm，但≤2cm，仅限于甲状腺T2肿瘤最大径>2cm，但≤4cm，仅限于甲状腺T3肿瘤最大径>4cm，肿瘤限于甲状腺，或任何具有最小的甲状腺外侵犯的肿瘤(例如，侵犯至胸骨甲状腺肌肉或甲状腺周围软组织)T4a中度晚期疾病；任何大小的肿瘤侵犯至甲状腺包膜之外，侵入皮下软组织、喉、气管、食管或喉返神经T4b晚期疾病；肿瘤侵入椎前筋膜或包裹颈动脉或纵隔血管b区域淋巴结（N）NX无法评估区域淋巴结N0无区域淋巴结转移N1区域淋巴结转移N1a转移到VI区(气管前、气管旁和咽前/德尔菲淋巴结)N1b转移到单侧、双侧或对侧颈部(I、II、III、IV或V)或咽后或上纵隔淋巴结(VII区)远处转移（M）M0无远处转移M1远处转移解剖分期/预后分组Stage IT1，M0，N0Stage IIT2，M0，N0T3，N0，M0，Stage IIIT1，N1a，M0T2，N1a ，M0T3，N1a ，M0，stage·IV AT4a ，M0 N0T4a，N1a，M0T1，N1b，M0T2，N1b ，M0T3、N1b，M0T4a，N1b，M0Stage IVBT4b，任何N，M0Stage IVC任何T，任何N，M1根据美国癌症分期联合委员会（AJCC）手册第7版进行修改。a所有的分类可以细分为:(1)孤立性肿瘤和(2)多灶性肿瘤(决定分类主要参数)。b区域淋巴结是中央分隔间和横向颈部和上纵隔淋巴结分隔间。尽管不能治愈所有的局部淋巴结转移患者，但是切除局部转移可以降低局部复发的风险。此外，中央和侧区隔室的清除可以防止将来的并发症，例如喉返神经、呼吸消化道或侧面颈部神经的侵犯，从而减少相应的语言丧失、吞咽改变以及手臂或肩功能障碍(205，206)。由于这些原因，如果转移淋巴结明显，大多数外科医生建议在甲状腺原发切除术中进行分区淋巴结清扫(202，207)。[K]局部晚期或转移性MTC患者的管理在大多数MTC患者中，目标是进行甲状腺全切除术，伴或不伴面向各区的淋巴结清扫。然而，在晚期疾病的情况下，外科手术的目标更为缓和，注意尽量减少并发症。当MTC侵入气管、甲状腺软骨或食管时，切除手术(姑息性减瘤、喉切除术、食管切除术或喉切除术)的程度取决于对维持语言和吞咽能力的评估，以及基于疾病和其他医学并发症的患者预期寿命。最好由经验丰富的多学科医疗团队(包括患者)在个体化的基础上做出决策。■ 推荐 27（C级推荐）存在广泛的局部或转移性疾病时，中央和侧颈部侵袭性较低的手术可能适合于保持语言、吞咽、甲状旁腺功能和肩部活动。外部放射治疗(EBRT)、全身治疗和其他非手术治疗应被考虑以实现局部肿瘤控制。[L]甲状腺不完全切除术和淋巴结清扫术后患者的管理偶尔，MTC诊断是在单侧半甲状腺切除术后进行的。遗传性MTC患者应切除对侧甲状腺叶，因为MTC已经存在或将在未来发展的可能性接近100%。在散发性MTC患者中，双侧MTC的发生率在0-9%之间，很少有研究评估这种情况下的患者管理(187，188)。在一项对15名接受半甲状腺切除术治疗的散发性MTC患者的前瞻性研究中，12名(80%)患者在钙和五肽胃泌素刺激后显示获得了生化治愈，其定义为术后血清Ctn水平在正常范围内。转移到局部淋巴结和肿瘤尺寸大不利于生化治愈 (186)。除非患者出现生殖系突变，术后基础或刺激血清Cnt水平显著升高，或影像学研究显示残留MTC，否则半甲状腺切除术后无需完全甲状腺切除术。为简单起见，血清Ctn水平高于参考范围的正常值上限可能是建议甲状腺全切除术的合理切点水平。然而，没有数据支持这一建议，在半甲状腺切除术后对散发性MTC患者进行随访而不做进一步手术的决定，应根据个体情况做出，权衡额外手术与严密观察之间的潜在风险和获益。在随访期间，150pg/mL以上的基础血清Ctn水平的逐渐增加应能促使额外的影像学检查。甲状腺切除术后残留淋巴结转移的患者可能会从再次手术中获益。一项研究对334名持续性MTC患者进行再次手术，持续性MTC由血清Ctn水平升高(均值1797pg/ml [885–2736pg/ml)来证明 (208)。133例患者中59例(44%)在手术前未切除淋巴结的情况下，系统的中央和侧区淋巴结清扫获得了生化治愈。相反，在此前1至5个转移性淋巴结已被切除的65名患者中，只有12名(18%)获得了生化治愈 (208)。如果在手术前切除了5个以上的转移性淋巴结，生化治愈率降至5%(43例患者中仅2例)。当术前基础血清Ctn水平超过1000pg/mL(参考范围<10pg/mL)时，生化治愈是个别的(76例患者中的1例)。值得注意的是，在334名患者中，18%的患者出现了单侧永久性喉返神经麻痹，这对对侧颈的解剖提出了挑战(208)。最近，外科医生在甲状腺切除术中对原发性或复发性MTC进行了持续的术中神经监测。该技术可获得神经损伤即将出现的信号，这种损伤最常见的是由于神经牵引，该技术允许及时的纠正行动(209)。然而，还没有多中心、前瞻性、随机试验将这种技术与单纯甲状腺切除术进行比较。这些数据表明，只要术前血清Ctn水平低于1000pg/mL，并且最初切除了不超过5个转移性淋巴结，那么在初次甲状腺切除术中淋巴结切除不充分的患者中进行系统性淋巴结清扫是值得的。超过这些阈值，外科治疗的重点应转移到维持颈部的局部控制。■ 推荐 28（B级推荐）推测为散发性MTC在行单侧甲状腺切除术的患者中，对于RET种系突变、术后血清Ctn水平升高或影像学检查显示残留MTC的患者，推荐随后甲状腺全切除术。与正常血清Ctn水平相关的淋巴结肿大并不是再次手术的指征。■ 推荐 29（C级推荐）如果术前基础血清CTN水平低于1000pg/mL，并且在初次手术中移除不超过5个转移性淋巴结，则应考虑在初次甲状腺切除术中淋巴结清扫不充分的，患者应起始再次手术，包括面向各颈区的淋巴结清扫。[M]手术中正常甲状旁腺切除或断血供的处理外科医生应具有识别甲状旁腺的经验，并具有自体甲状旁腺移植的专业知识。正常甲状旁腺可能在甲状腺切除术或中央颈淋巴结清扫术中意外移除或断（血）流。只要有可能，活的甲状旁腺组织应该留在血管蒂的原位。如果甲状旁腺的血液供应在甲状腺切除术中不能被保存，或者如果血液供应状况有疑问或明显不足，对于散在MTC和MEN2B患者，以及那些MEN2A的RET突变与HPTH不太相关的患者，甲状旁腺组织应该移植到胸锁乳突肌。否则，甲状旁腺组织应移植到异位肌床（ heterotopic muscle bed），如bracheoradialis，如果出现移植物依赖性甲状旁腺功能亢进，可在此处切除部分移植物(210)。■ 推荐 30（B级推荐）MTC甲状腺全切除术期间，正常甲状旁腺应保留在血管蒂的原位。如果所有正常的甲状旁腺都被切除，或者在手术结束时没有一个（甲状旁腺）是可用的，那么对于散发性MTC、甲状旁腺瘤2B，以及与HPTH很少相关的RET突变甲状旁腺瘤2A患者，应将甲状旁腺组织移植到胸锁乳突肌中。对于MEN2A且RET突变与高HPTH发病率相关的患者，甲状旁腺组织应移植到异位肌床中。[N]甲状腺切除术后激素替代疗法甲状腺切除术后没有理由抑制促甲状腺素（TSH），因为MTC不是滤泡性肿瘤；然而，需要替代左旋甲状腺素来维持血清TSH在正常甲状腺范围内。此外，患者需要监测是否低钙血症，低钙血症多数是短暂的；然而，如果患者出现症状性或持续低钙血症，则需要口服钙和骨化三醇治疗。替代治疗的终止由血钙的监测来指导。■ 推荐 31（B级推荐）血清TSH应在术后4-6周内检测。应使用左旋甲状腺素进行替代治疗，目的是将血清TSH水平维持在正常甲状腺范围内。■ 推荐 32（B级推荐）术后应监测血清钙水平。口服钙和维生素D应该用于出现症状性低钙血症的患者。慢性替代治疗适用于不能停药的患者。[O]遗传性MTC儿童预防性甲状腺切除术(图2)图2 遗传筛查中发现RET种系突变患者的管理

美国甲状腺协会侵袭性MTC风险类别(HST，最高风险；H, 高风险；MOD，中度风险)；Ctn、降钙素；CEA，癌胚抗原；HPTH，甲状旁腺功能亢进；PHEO, 嗜铬细胞瘤；RET，转染过程中重排；TTX，甲状腺全切除术；US，超声。预防性手术最适用于遗传性癌症综合征患者，理想情况下应符合以下标准:1)导致恶性肿瘤的遗传突变的特征是完全或接近完全外显率；2)存在用于检测突变的高度可靠的方法；3)处于危险中的器官是可牺牲的，或者如果不能，则应有替代器官功能的治疗；4)癌前器官可以以最低的并发症呢发病率和几乎无死亡率被切除；5)有可靠方法来确定手术是否是治愈性的。许多遗传性癌症综合征符合这些标准中的部分，但不是全部，而MEN2A和MEN2B则符合其中每一条。在遗传性MTC患者中，从CCH到MTC，再到局部淋巴结，最后到远处有一个典型的进展，这个过程发生在几个月到几年之间，主要取决于RET突变(64，211)。在这种情况下，有可能在甲状腺癌变之前将其切除，或者如果癌症已经发生，则将其局限于腺体内。术语“预防性甲状腺切除术（prophylacticthyroidectomy）”用于描述遗传突变RET等位基因的儿童甲状腺的早期切除；然而，在大多数情况下，CCH或MTC已经存在。目前我们使用术语“预防性”来定义在MTC发生之前或临床上不明显且局限于腺体时的甲状腺切除。MTC的及时甲状腺切除术有利于改变相关的并发症发病率和死亡率，因此，问题不在于遗传性MTC患者是否应该进行预防性甲状腺切除术，而在于切除的年龄。在引入直接的DNA分析来检测突变的RET等位基因之前，遗传性MTC的诊断是基于血清Ctn水平的测定。虽然可以在早期通过生化检测检测到C细胞疾病，但是没有普遍接受的标准来规定甲状腺切除术的血清Ctn水平。可以预料，一些儿童接受了基于血清Ctn水平的甲状腺切除术，但几年后才通过直接的DNA分析得知他们没有遗传RET突变(64，212，213)。随着RET癌基因突变导致MEN2综合征的发现，以及基因型和表型之间存在相关性的认识，早期诊断的重点转移到了直接的DNA分析上。然而，很快变得明显的是，不仅在具有相同RET突变(RET密码子634和密码子918的突变除外)的不同家族中，而且在具有相同RET突变的单个家族内，MTC的发病年龄和侵袭性都存在很大的异质性。鉴于我们对遗传性MTC不断深入理解，关于预防性甲状腺切除术年龄的决定不再仅仅基于直接DNA分析，而是由额外的临床数据驱动，最重要的是基础或刺激后血清Ctn水平(214)。鉴于缺乏公认指南将特定的基础或刺激血清Ctn水平与C细胞疾病的发展联系起来，临床医生必须熟悉其医疗中心Ctn检测的参考范围，并为已知遗传了突变RET等位基因的儿童建立推荐甲状腺切除术的标准。遗传性MTC儿童的管理计划应传达给父母并使其理解。与成人相比，儿童，尤其是婴儿，甲状腺切除术的并发症发生率更高，最重要的是甲状旁腺功能减退。在非常小的儿童中，甲状旁腺通常很难识别，因为很小、半透明，很难与周围组织区分开来。即使当有经验的外科医生进行甲状腺切除术时并发症可显著减少(215，216)，人们也可以考虑推迟2岁以下儿童的手术。此外，一些儿科医生担心甲状腺激素替代不足的潜在有害影响（可能是由于依从性差），会对幼儿产生伴随的后果，例如大脑发育受损和生长迟缓(217)。然而，在遗传了突变RET等位基因的家庭成员中，延迟手术有很大的风险，无论患者的年龄如何，都必须在甲状腺切除术的风险和如果甲状腺切除术延迟则MTC无法治愈的可能性之间进行权衡。这个难题以一个MEN2A伴RET密码子L790F突变的家族为例。在22个家族成员中，15个有RET密码子L790F突变，15个成员中的8个有升高的基础或刺激的血清Cnt水平。5名血清Ctn水平升高且临床分期为pT1N0M0疾病的患者(45-76岁)，在甲状腺切除术和淋巴结清扫后通过生化检测显示治愈。其余三名血清Ctn水平升高的患者拒绝手术。7名血清Ctn水平低于30pg/mL的患者没有接受手术，并进行预期随访。七名患者的随访(< 5年)很复杂，因为其中三名患者认为继续定期评估不切实际，或者出于其他原因选择不这样做(218)。对于临床医生和他们的病人来说，这是一个重要的风险因素，他们选择甲状腺切除术的时机，是基于长期定期体检和血清Ctn水平的检测。随着时间的推移，患者可能会厌倦重复评估，并停止定期门诊，但可能几年后，临床上明显的疾病才会再次出现。[O1] MEN2A儿童预防性甲状腺切除术(图2)患有MEN2A伴RET密码子634突变(ATA-H类)的儿童通常在出生后很小就发生MTC；因此，应在3岁时开始每年体检、颈部超声和血清Ctn水平的测量 (219)。与ATA-H类儿童相比，ATA-MOD类儿童通常在较晚的年龄发生攻击性较小的MTC。然而，肿瘤的行为是可变的，一名患有RET密码子804突变的儿童在12岁时死于转移性MTC就证明了这一点(219–221)。虽然从研究几个具有相同RET突变的家族中可以学到很多东西，但是家族之间不仅在发病年龄和MTC的侵袭性方面，而且在疾病谱的临床表达方面都可能有很大的差异。例如，在对具有RET密码子C609S突变的各种家族的研究中，CCH或MTC的发生年龄在9至48岁之间，除了一个家族外，MTC发病的平均年龄为20岁。此外，在一些具有RET密码子C609S突变的家族中，没有人发生PHEO，而在其他家系中，不仅有嗜铬细胞瘤，而且在其中一个家族中，PHEO是主要的内分泌疾病，而没有临床上明显的MTC(222–225)。考虑到ATA-MOD类别中家庭成员疾病表达的临床变异性，年度体检、颈部超声检查和血清Ctn水平检测应从5岁开始。几个国际组织报道了他们在MEN2A儿童中预防性甲状腺切除术的经验(217，226–233)。在一组46名儿童中，五名(9.2%)13岁以上的儿童(密码子620、630、634、634和634中有RET突变)在预防性甲状腺切除术后有持续性或复发性MTC(217)。在另一个系列中，50名儿童在甲状腺全切除术和中央区颈淋巴结清扫术后5年或更长时间接受了评估，评估方法是用钙和五肽胃泌素联合刺激后检测血清Ctn水平。44名(88%)儿童(1名有淋巴结转移)无持续性或复发性MTC。其余6名（8岁、10岁、11岁、14岁、16岁和19岁）儿童(密码子618、618、620、620、634和634中存在RET突变)术后出现持续性或复发性MTC，这由可检测的基础或刺激血清Ctn水平显示。六个孩子中有两个有淋巴结转移(227)。MEN2A患儿的MTC通常很小，在一项研究中，当术前基础Ctn低于30pg/mL或原发肿瘤小于10mm时，没有淋巴结转移或残留MTC的证据(234)。在其他研究中，如果术前血清Ctn水平低于40pg/ml(234–236)，甲状腺切除术中没有淋巴结转移。在另外两项研究中，淋巴结转移在11岁之前并不常见(227，237)。因此，当术前基础血清Ctn低于40pg/mL时，不进行中央(VI级)颈淋巴结清扫的甲状腺全切除术是合适的治疗方法。这种策略应能降低甲状旁腺和喉神经受损的风险。最终，几乎所有MEN2A患者都需要甲状腺切除术。ATA-H类儿童应在5岁或之前进行甲状腺切除术，手术的时机和范围由血清Ctn水平决定。ATA-MOD类别的儿童应在儿童期或青年期进行甲状腺切除术，时间主要取决于血清Ctn水平。儿科医生和相关外科医生与孩子的父母合作计划甲状腺切除术的时间是很重要的。一些父母可能希望在童年时进行甲状腺切除术，而不是选择可能持续几十年的长期评估。[O2]MEN2B患儿预防性甲状腺切除术(图2)在MEN2B伴RET密码子M918T突变(ATA-HST类)的患者中，MTC通常是高度侵袭性的，如果可能，应在出生后早期进行甲状腺切除术。两组MEN2B患者应独立考虑:25%或更少已知遗传性MEN2B的患者，和75%或更多具有新RET突变和父母表型正常的患者。在遗传性MEN2B的儿童中，肉眼可见的MTC和淋巴结转移可能发生在出生后第一年(238)。由于这些原因，基因检测应该在高危婴儿出生后不久进行。遗传MEN2B的儿童应该在出生后第一年进行甲状腺切除术，甚至可能在出生后第一个月，具体时间由外科医生和儿科医生与孩子的父母协商确定(238，239)。婴儿的情况较复杂。血清Ctn水平在出生后的头几个月非常高，在甲状腺切除术中的作用有限。更重要的是，甲状旁腺在术中很难识别，造成甲状旁腺功能低下的过度风险。在没有可疑淋巴结的情况下，进行中央颈淋巴结清扫的决定应基于甲状旁腺是否可被识别，是否可以原位保存或自体移植。如果外科医生不能识别甲状旁腺，他应该考虑放弃中央颈淋巴结清扫术。在有新（de novo）RET密码子M918T突变的儿童中，MEN2B的诊断通常是在检测到甲状腺结节时进行的(240，241)。在一项对21名新MEN2B伴RET密码子M918T突变患者的研究中，诊断时的平均年龄为14.2岁(范围1-31岁)。21例患者中有18例术前平均基础血清Ctn水平为26,080pg/ml(范围35–105,000pg/ml)，21例患者中有4例(18%)术后血清Ctn水平在正常范围内(242)。尽管MTC在MEN2B中具有侵袭性，但一些儿童通过甲状腺切除术治愈(243，244)。至关重要的是，医生要意识到与MEN2B相关的特征表型，因为在发现甲状腺结节或PHEO之前，它几乎总是显而易见的。在一项对44名MEN2B患儿的研究中，3名遗传性疾病患者在出生后第一年接受了甲状腺切除术，并治愈(243例)。在41例新发（de novo）RET突变患者中，12例是在认识到MEN2B的非内分泌表现后确诊的：神经节细胞瘤病(6例)、口腔症状(5例)、眼部表现(4例)和骨骼异常(1例)。其余29名患者因有症状的MTC(28例)或PHEO(1例)而被诊断。与有症状的MTC或PHEO相比，因非内分泌表现而被发现的患者明显更年轻(5.3岁 vs. 17.6岁；p<0.001)，术前血清Ctn水平较低(平均115 vs. 25,519pg/mL)，肿瘤小于10mm比例高 (67% vs. 0%)，甲状腺外扩张发生率较低(0% vs. 81%)，淋巴结转移较少(42% vs. 100%)，远处转移发生率较低(8% vs. 79%)。最重要的是，甲状腺切除术后，它们更常被生化治愈(58% vs.0%)。所有9名在4岁之前接受甲状腺切除术的儿童都得到了生化治疗，相比之下，35名在5岁之后接受甲状腺切除术的儿童中只有1名(244名)治愈。理论上，患有MEN2B的非常低龄儿童可以监测，甲状腺切除术被延迟到他们长大并且手术风险降低。没有研究评估这种方法的效果。虽然患有MEN2B的幼儿可能会放弃中央颈淋巴结清扫术，但有可触知的MTC和血清Ctn水平升高的大龄儿童则不是这样，因为他们有淋巴结转移的高风险，中央颈淋巴结清扫术的获益超过了与手术相关的潜在风险。在患有RET A883F密码子突变或涉及RET密码子V804M和RET密码子Y806C、S904C、E805K或Q781R的MEN2B患者中，与患有MEN2B伴RET密码子M918T突变的患者中的MTC相比，MTC的侵袭性似乎较低。然而，很难在这两组中建立管理指南，因为这些突变很函件，只有少数患者得到了评估。■ 推荐 33（B级推荐）三级保健中心的有经验的内科医生和外科医生应负责管理患有MEN2A或MEN2B的儿童。■ 推荐 34（C级推荐）ATA-HST类别中具有RET密码子M918T突变的儿童，应该在出生后第一年进行甲状腺切除术，甚至可能在出生后第一个月。在没有可疑淋巴结的情况下，中央颈淋巴结清扫术的进行应基于甲状旁腺是否能被识别、是否可以保留在原位或自体移植。相关外科医生和儿科医生应与孩子的父母协商，决定甲状腺切除术的时间。■ 推荐 35（B级推荐）ATA-H类中的儿童应在5岁时进行甲状腺切除术，或基于血清Ctn水平检测升高可能更早。对于血清Ctn水平高于40pg/mL的儿童，或有影像学证据或直接观察淋巴结转移的儿童，应进行中央颈淋巴结清扫。相关外科医生和儿科医生应与孩子的父母协商，决定甲状腺切除术的时间。■ 推荐 36（B级推荐）ATA-MOD类别中的儿童应在5岁左右开始进行体检，检查颈部，并检测血清Ctn水平。甲状腺切除术的时机应基于血清Ctn水平升高的检测；但是，每6个月或每年的评估可能会延长持续几年或几十年。顾虑长期评估项目的父母可能会选择在5岁左右摘除孩子的甲状腺。相关外科医生和儿科医生应与孩子的父母协商，决定甲状腺切除术的时间。[P]MEN2A和MEN2B患者的PHEO管理PHEOs通常出现在MEN2A患者20-40岁，诊断通常与MTC同时或在MTC诊断之后。在接受甲状腺切除术的患者中，未确诊的PHEO病可能会导致严重的并发症甚至死亡。因此，在遗传性MTC患者中，在甲状腺切除术前通过检测游离血浆或尿分馏后MNs（甲氧基肾上腺素类或称变肾上腺素类）或两者来排除PHEO的存在是至关重要的。无论是CT还是核MRI都能确认PHEO的位置。如果患者体内同时存在MTC和PHEO，那么几乎总是应该首先切除PHEO。在不清楚是散发还是家族性的MTC患者中，如确定RET状态需要过多的时间，那么在甲状腺切除术前应排除PHEO。希望妊娠的MEN2患者，也应检查排除PHEO。妊娠期间诊断出的PHEO，如果可能，应在妊娠晚期切除。双侧肾上腺切除术后，肾上腺功能不全的风险很大，因此单侧肾上腺切除术适用于孤立性PHEO患者，但大多数患者将在10年内形成对侧PHEO(63，245)。除双侧PHEOs术中和术后应采用皮质类固醇替代。术后监测对无肾上腺的患者至关重要，必须随身携带糖皮质激素治疗必要性的信息，尤其考虑到急性应激或受伤。腹腔镜肾上腺切除术或后腹腔镜肾上腺切除术是治疗单侧或双侧PHEOs的首选方法(246)。在同步双侧肾上腺手术中，腹腔镜和后腹腔镜手术似乎没有结果差异(247，248)。意识到没有肾上腺皮质组织的患者存在Addison危象的风险，一些外科医生将注意力集中在肾上腺次全切除术上(249)。保留10%-15%残余肾上腺皮质组织的肾上腺次全切除术似乎提供了足以消除80%以上患者对皮质类固醇补充需求的肾上腺应激能力(250)。然而，肾上腺次全切除术后20年内复发PHEO的风险为20%(251)。PHEOs的发生时间，在ATA-H和ATA-HST类别的儿童可能分别早于8岁和12岁，在ATA-MOD类别的儿童可能早于19岁(252-255)。在对MEN2患者的三项研究中，出现PHEOs的平均年龄分别为25岁(18-40岁)、25.5岁(19-31岁)和32.4岁(15-41岁)(256-258)。开始筛查PHEO的推荐时间是基于文献数据，包括对474例遗传性MTC患者的分析，其中84例(17.8%)出现嗜铬细胞瘤，20例(4.2%)出现HPTH (257)。分别从11岁、11岁和16岁开始筛查ATA-HST、ATA-H和ATA-MOD类别儿童中的PHEO。■ 推荐 37（C级推荐）PHEOs的筛查，在ATA-H和ATA-HST类别的儿童从11岁前开始，ATA-MOD类别的儿童从16岁前开始。筛查包括测量游离血浆MNs（MN+NMN）或24小时尿MNs。生化结果阳性的患者可进行肾上腺的CT或MRI。■ 推荐 38（C级推荐）MEN2A或MEN2B伴MTC的组织学诊断史者，无论年龄和表现症状如何，在任何介入治疗前必须排除PHEO。计划怀孕或怀孕的MEN2A或MEN2B女性必须进行检查排除PHEO。如果检测到PHEO，最好在妊娠晚期前进行治疗。■ 推荐 39（B级推荐）如果共存，PHEO应该在MTC或HPTH手术前切除。■ 推荐 40（B级推荐）适当的术前准备之后，肾上腺切除术应采用腹腔镜或后腹腔镜肾上腺切除术。保留肾上腺皮质功能的肾上腺次全切除术应被视为一种替代方法。■ 推荐 41（B级推荐）没有肾上腺的患者需要糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗，应仔细监测以确保其类固醇水平足够。应教育患者了解肾上腺危象的风险，佩戴手镯或项链，表明他们缺少肾上腺，正在接受皮质类固醇替代治疗。如果他们病情严重或受伤，需要补充糖皮质激素。[Q]MEN2A患者PTPH的管理HPTH的监测应包括白蛋白校正的钙或离子化的血清钙测量值(包括或不包括血清完整PTH水平)，时间上在ATA-H类患者11岁开始，在ATA-MOD类患者16岁开始。在一项对188名MEN2A患者的研究中，36名患者患有HPTH(259)。诊断HPTH的平均年龄为33.7岁(12-70岁)；然而，早至2岁、6岁、7岁和10岁(259-262岁)的儿童中就有HPTH的报告。HPTH主要发生在第11外显子RET密码子突变的患者中，最常见的发生在第634外显子RET密码子突变的患者中，也少见于在第10外显子RET密码子突变的患者中。随着越来越多的MEN2A家族被研究，发现与MEN1家族相比，MEN2A家系的HPTH是轻度的，并且通常是无症状的(263，264)。偶尔，术前血钙正常患者在甲状腺切除术治疗时可发现增大的甲状旁腺(261，262)。对于没有颈部手术史的人而言，治疗方案包括:1)甲状旁腺次全切除术，保留一个腺体或单个部分腺体在原位；2)全甲状旁腺切除术，将小块甲状旁腺组织自体移植到异位部位；3)仅切除增大的腺体，术中监测甲状旁腺激素，以记录功能亢进的甲状旁腺组织的完全切除(265)。随着MEN2A和HPTH患者外科治疗的发展，方案3已成为首选方法(264，265)。儿童HPTH的管理与成人相似；然而，由于这种疾病在年轻人中很少见，所以很少有长期结局的数据。甲状腺切除术后出现HPTH时会出现更困难的情况。在这种情况下，术前定位(用sestamibi-甲氧基异丁基异腈扫描、超声或CT)应先于颈部重复探查。增大的甲状旁腺应在PTH监测下切除；然而，可能很难识别所有甲状旁腺，因为有些甲状旁腺可能被瘢痕掩盖或在既往甲状腺切除术时被切除。如果发现单个大甲状旁腺和一个或多个正常大小的甲状旁腺，则应切除增大的甲状旁腺，并通过PTH免疫测定监测甲状旁腺功能。如果PTH水平正常，操作可以终止。然而，如果有证据表明存在持续性高甲状腺激素血症，应继续寻找增大的甲状旁腺。如果发现单一的大甲状旁腺，而其余甲状旁腺的状态未知，则应切除大甲状旁腺，并通过PTH免疫测定法监测甲状旁腺功能。如果有证据表明甲状旁腺功能正常，手术可以终止。如果没有功能的证据，切除的甲状旁腺的一部分应该移植到异源部位。如果发现一个增大的甲状旁腺，并且有组织学结果证明先前已经切除了三个腺体，那么要么将腺体的一部分留在血管蒂上的原位，要么切除腺体并将其切片移植到异位部位。或者，可以切除腺体，冷冻保存一部分以备后续自体移植。目前，屈指可数的医疗中心可以实施冷冻保存(266)。如果患者在一次或多次再次手术后仍存在甲状旁腺功能亢进，或者患者不是甲状旁腺切除术的候选人，则应考虑使用拟钙剂进行药物治疗(267，268)。■ 推荐 42（C级推荐）在筛查PHEO时，应对ATA-H类和ATA-MOD类中的患者进行HPTH筛查(ATA-H类患者11岁，ATA-MOD类患者16岁)。■ 推荐 43（C级推荐）只有明显增大的甲状旁腺伴有HPTH患者应该切除。如果所有四个腺体都扩大了，手术选择包括甲状旁腺次全切除术，其中一个腺体留在血管蒂的原位，或者甲状旁腺全切除术联合自体异位移植。■ 推荐 44（C级推荐）患者在MTC甲状腺切除术后出现HPTH，应在重复颈部手术前进行定位检查。再次手术时，所有增大的甲状旁腺都应切除，正常大小的甲状旁腺应留在原位。如果只发现一个增大的甲状旁腺，并且有组织学结果证明先前已经切除了三个甲状旁腺，那么增大的甲状旁腺的一部分应该留在原位并有足够的血液供应，或者移植到异位部位。[R] 甲状腺切除术后患者的评估(图3)图3 甲状腺全切除术后持续性或复发性MTC患者的评估治疗

Ctn，降钙素；CEA，癌胚抗原；EBRT，外照射疗法；MTC，甲状腺髓样癌；TFT，甲状腺功能检查；TSH，促甲状腺素；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；TTX，全甲状腺切除术；US，超声。术后分期用于区分低风险和高风险的MTC患者。AJCC分期系统已被应用于MTC患者(表5)。TNM系统主要参数为肿瘤大小、甲状腺外侵袭、淋巴结转移和癌症远处转移。然而，对于MTC患者，TNM分类缺乏重要的预后因素，如年龄和术后血清Ctn水平的分级。此外，AJCC TNM对淋巴结转移的分类不是根据淋巴结转移的数量，而是根据淋巴结在中央颈内(N1a)或不在中央颈内(N1b)的位置，而不管淋巴结转移的数量或涉及的区域。工作组认为AJCC分期系统应该修改，以包括四组淋巴结转移:0、1-10、11-20和> 20(200，204)。在术后评估患者以确定甲状腺切除术是否有效是很重要的。在一项对124名除MTC以外的肿瘤进行甲状腺全切除术的患者研究中，121名(97%)患者的血清Ctn未被ICMA检测到。在那些Ctn水平可检测的患者中，存在残留的甲状腺组织或非甲状腺恶性肿瘤的Ctn异位分泌(269)。这些数据表明，甲状腺组织完全切除后，术后血清Ctn水平为不可检测。在同一项研究中，68例接受甲状腺全切除术的MTC患者中，有32例术后基础血清和刺激血清Ctn水平检测不到，且已治愈。其余36例患者中，22例病理性基础血清Ctn水平升高，其中11例术后发现残留的MTC组织。其他11名患者血清Ctn的逐渐升高表明肿瘤复发。在其余14名患者中，9名患者的基础血清Ctn水平检测不到；然而，在两个患者中，血清Ctn水平在刺激下增加到病理范围。其余5名患者的血清Ctn在正常范围内，但3名患者的血清Ctn在刺激下出现病理性升高。在此14例患者中，有2例有复发的MTC的证据；然而，14名患者中有12名没有复发疾病的临床或影像学证据。由于甲状腺切除术后评估时间短，尚不能确定不同组患者转移性MTC发生的频率(269)。术后血清Ctn水平的正常化与良好的预后相关；然而，关于血清Ctn水平达到最低点需要多长时间存在争议。一些临床研究者提出术后3个月是确定血清Ctn水平最低点(270，271)的最佳时间。由于其半衰期延长，血清癌胚抗原水平可能需要更长时间才能达到最低点。一些研究者认为基础或刺激血清Ctn水平等于或低于ICMA的限值，表明甲状旁腺切除术治愈MTC(272)。其他人认为，如果术后刺激血清Ctn水平低于10pg/mL(271，273)，甲状腺切除术是治愈的。使用后一个标准，Groupe d'Etude des Tumeurs à Calcitonine研究组降钙素数据库中1430名接受甲状腺全切除术伴或不伴淋巴结清扫治疗的患者中，有453名在最后一次评估时被认为患有残余疾病。这些患者中有15例(3.7%)符合复发标准，因为他们在手术后6个月(195例)被认为已治愈(基础和五肽胃泌素刺激的血清Ctn低于10pg/ML)。在一项对连续63名接受甲状旁腺切除术治疗的MTC患者的研究中，35名患者的术后基础血清Ctn水平低于10pg/mL，他们的3年和5年无复发生存率分别为94%和90%，而基础Ctn水平高于10pg/mL的患者(272)分别为78%和61%。甲状腺切除术后血清Ctn基础水平低于150pg/mL的患者，持续性或复发性疾病几乎总是局限于颈部淋巴结(272)。持续性或复发性MTC的检测应从颈部超声开始。在一项对212名不同组织类型甲状腺癌患者的研究中，107名甲状腺一期切除术前患者中有21名(20%)在通过超声检测到了额外的转移性疾病部位，28名患者中有9名(32%)在甲状腺切除术后有持续性疾病，77名患者中有52名(68%)在甲状腺切除术后复发。61例MTC患者的该数字分别为22例患者中的6例(27%)、10例患者中的7例(70%)和29例患者中的17例(59%)。FNA活组织检查有助于证实转移性MTC的诊断，检测FNA冲洗液中Ctn水平可提高手术的特异性和敏感性(182，183)。检测持续性或复发性MTC的影像方法包括颈部和胸部CT、三相对比增强CT、对比增强MRI、肝脏超声、骨闪烁扫描、脊柱和骨盆MRI、PET、FDG-PETCT和F-DOPA-PET/CT(188，275–280)。这些试验对转移性疾病定位的敏感性在50%和80%之间，但在血清Ctn值适度升高的情况下可能更有意义(277，278)。在一项研究中，对连续55名MTC且血清Ctn(中位1250pg/mL)和CEA(中位37ng/mL)水平升高的患者进行了影像学检查；50例患者的颈部复发分别由超声检查(56%)、CT(42%)和FDG-PETCT(32%)证实。55例患者的肺和纵隔淋巴结转移分别由CT(分别为35%和31%)和FDG-PETCT(分别为15%和20%)显示。肝转移由MRI(49%)、CT(41%)、超声检查(41%)和FDGPETCT(27%)显示。55例患者经FDG-PETCT(35%)、骨闪烁扫描(40%)和MRI(40%)证实有骨转移。骨闪烁显像与MRI对轴向骨骼病变是互补的，但对周围骨骼病变的检测骨闪烁扫描优于MRI。作者得出结论，在不同部位检测MTC最有效的成像方法是超声(颈部)、CT(胸部)、MRI(肝脏)、MRI和骨闪烁扫描(轴向骨骼)(188)。用抗癌胚抗原抗体（抗CEA）成像和用各种示踪剂闪烁照相，如生长抑素类似物、间碘苄基胍、MIBG和胃泌素，通常灵敏度低(281–286)。然而，在随后的研究中，FDG-PETCT和F-DOPA PETCT在检测转移性肿瘤患者中优于常规成像方法(287–291)。与FDG PETCT相比，F-DOPA-PETCT具有更高的灵敏度，在评估疾病程度方面似乎更为重要。另一方面，FDG-PETCT与进行性疾病显著相关。FDG-PETCT阳性患者的存活率明显低于FDG-PETCT阴性患者，尽管PETCT阳性患者的存活率也低于阴性患者，但FDG-PETCT阳性患者的存活率较低，且与PETCT结果无关。因此，这两项研究与在检测肿瘤负荷方面具有更高灵敏度的F-DOPA PETCT和FDGPETCT更准确地识别进行性疾病患者(290，291)是互补的。然而，这些PET成像技术价格昂贵，在临床实践中常规使用前需要选择标准和医学经济评价。■ 推荐 45（C级推荐）临床医生应考虑TNM分类、淋巴结转移数量和术后血清Ctn水平，以预测MTC甲状腺切除术患者的预后和规划长期随访。■ 推荐 46（C级推荐）术后3个月应检测Ctn和CEA的血清水平，如果检测不到或在正常范围内，则应在1年内每6个月检测一次，此后每年检测一次。■ 推荐 47（C级推荐）患者术后血清Ctn水平升高，但低于150pg/mL低，应进行查体和颈部超声检查。如果这些检查是阴性的，患者应每6个月进行一次体格检查，检测血清Ctn和癌胚抗原水平，并进行超声检查。■ 推荐 48（C级推荐）如果术后血清Ctn水平超过150pg/mL，应通过影像进行评估，包括颈部超声、胸部CT、肝脏的对比增强MRI或三期对比增强CT、骨盆和中轴骨骼的骨闪烁显像和MRI。[R1]测定血清Ctn和癌胚抗原的倍增时间，以确定MTC的进展速度人们可以使用实体肿瘤的反应评估标准( response evaluationcriteria in solid tumors ，RECIST)从连续影像检查中估计MTC的生长率，该标准记录了肿瘤大小随时间的递增(292)。还可以通过在多个时间点检测血清Ctn或CEA水平来确定MTC的生长率，从而确定每个标志物的值翻倍的速率(293–296)。在一项对65名接受甲状腺全切除术和双侧淋巴结清扫并在术后2.9至29.5年进行评估的患者的回顾性研究中，血清Ctn倍增时间小于6个月的患者的5年和10年生存率分别为25%和8%，而倍增时间在6至24个月的患者的5年和10年生存率分别为92%和37%(293)。所有Ctn倍增时间超过24个月的患者在研究结束时都存活。通过单变量分析，TNM分期、欧洲癌症研究和治疗组织评分（the EuropeanOrganization for Research and Treatment of Cancer score）、和Ctn倍增时间是生存率的显著预测因子，但通过多变量分析，只有Ctn倍增时间是生存率的独立预测因子。Ctn倍增时间比CEA倍增时间更好地预测生存（293）。在另一项针对55名连续MTC患者的研究中，Ctn和CEA的倍增时间在80％的患者中是一致的，因此当两种标记均在25个月或更短（17名患者中的16名）或25个月或更长时间（14名患者中的12名）时，分别有94％和14％的患者患有进行性疾病（294）。当倍增时间不一致（9例患者）且要么Ctn加倍时间或要么CEA加倍时间为25个月或更短时，在5例患者中观察到进行性疾病。临床医生应确定两个标记的倍增时间（294）。为了计算肿瘤标记物的倍增时间，通过非线性最小二乘回归将单指数拟合到肿瘤标记物浓度。使用至少两年内至少四个数据点可获得可靠倍增估计；然而，如倍增时间<6个月，在术后的前12个月内就可以可靠地估计倍增时间(293)。ATA提供了一个计算器，用于确定连续血清Cnt和CEA测量的倍增时间(www.thyroid.org/thyroid-physicians-professionals/calculators/thyroid-cancer-carcinoma).。■ 推荐 49（B级推荐）甲状腺切除术后血清Ctn和CEA水平可检测的患者，应至少每6个月测量一次标志物水平，以确定其倍增时间。[S]治疗局部转移性肿瘤[S1]颈部探查在最近一项对MTC淋巴结转移患者的研究中，初次甲状腺切除术患者的转移主要出现在基线血清Ctn水平40pg/mL的患者，再次手术患者的转移出现在基线血清Ctn基础水平10pg/mL(参考range<10pg/mL)的患者。在再次手术时有淋巴结转移的患者中，远处转移开始出现在术前基线血清Ctn水平为150pg/mL以上的患者， Ctn水平超过5000pg/mL的患者中有50%存在远处转移，并且当Ctn水平超过20,000pg/mL时均有远处转移的存在(206)。在最近一项对1-2或4个远处转移部位患者的研究中，血清Ctn的中位数(和范围)分别是1510pg/ml(21–6000pg/ml)和18,450pg/ml(276–247,000pg/ml)(294)。甲状腺切除术后持续或复发仅局限于颈部的MTC患者，是再次颈部手术的候选者。几名研究人员报告了他们对持续性或复发性区域性MTC进行重复颈部手术的经验；然而，还没有临床试验将患者分阶段随机分为再次手术或单独观察组进行对比。在约三分之一因持续性或复发性MTC而接受再次颈部手术治疗的患者中，术后基础或刺激血清Ctn水平降至“正常范围”；然而，很少能达到不可检测的程度(297–300)。接受颈部再次手术患者的长期效果相当好，可以很好地预防中央颈部复发。一组报告血清Ctn水平持续下降(297)。■ 推荐 50（C级推荐）手术切除无远处转移患者的持续性或复发性局部MTC，应包括对中央(VI级)或侧面(II-V级)颈部区域影像阳性或活检阳性疾病进行分区解剖。应避免有限手术方法，如仅切除严重转移的淋巴结，除非之前在各区中进行过广泛的手术。[S2]术后放射性碘消融的作用临床研究人员考虑了滤泡细胞吸收放射性碘可能通过“旁观者效应”损害邻近的MTC细胞的可能性(301，302)。然而，在最近对293名接受甲状腺全切除术治疗的MTC患者的研究中，61名接受术后放疗的患者与232名未接受术后放疗的患者的疾病特异性生存率没有差异。作者的结论是，甲状腺切除术治疗MTC(303)后不需要再行放疗。然而，对于罕见的局部或远处转移癌中含有MTC和PTC（甲状腺乳头状癌）或FTC（滤泡状甲状腺癌）混合的病人，应考虑放射性碘(163，164)。■ 推荐 51（E级推荐）术后RAI并非MTC甲状腺切除术后的适应症；然而，对于局部或远处转移癌中含有MTC与PTC或FTC混合成分的患者，应予以考虑。[S3]颈部辅助EBRTEBRT辅助甲状腺切除术对MTC患者的益处很难评估，因为没有前瞻性试验，将患者随机分配到EBRT与单独观察相比(304–310)。一般来说，EBRT是为甲状腺切除术后肿瘤复发可能性高的特定患者保留的，由手术医生和放射肿瘤学家决定。在一项对51名接受60-65Gy剂量辅助EBRT治疗的MTC患者的研究中，多变量分析表明局部区域无复发生存率的唯一显著变量是术后残余疾病状态(p=0.0005)。无残留疾病者的5年局部控制率为100%，有微小残留疾病者为65%，有严重残留疾病者为24%(305)。最大的MTC研究之一涉及73名接受甲状腺全切除术或接近全切除术的患者。56%的患者存在腺外延伸，74%的患者有淋巴结转移。患者接受20-75.5Gy (中位数40Gy)的EBRT治疗(46例)或观察(27例)。与未治疗的患者相比，局部或区域无复发率没有差异(309)。在对1998年至2004年SEER的分析中，辅助EBRT在患有MTC和淋巴结阳性的患者中没有显示出总体生存益处(306)。然而，MTC患者术后EBRT的目的并不是为了提高生存率，而是为了在高区域复发风险的患者中实现局部控制。几项研究表明，EBRT在这方面是有效的。例如，34名甲状腺切除术后MTC复发高危患者接受了60 Gy的中位总辐射剂量适形技术治疗。5年局部无复发生存率为87%，疾病特异性生存率和总生存率分别为62%和56%(307)。在最近对17名接受总剂量为60.8戈瑞的辅助EBRT治疗的患者进行的一项研究中，6名接受辅助治疗的患者均未出现辐射区域复发。五名患者出现局部复发，接受了59.4Gy的总剂量治疗，三名患者出现了持久的反应。作者得出结论，辅助EBRT可能有效预防特定患者的局部复发(310)。EBRT的急性毒性包括皮肤红斑和脱屑、粘膜炎、食管炎和喉头水肿。由于吞咽困难，一些患者需要经皮胃造口术(PEG)管进行营养。在大多数患者中，当急性毒性消除后，通常在EBR完成后2-3个月内，可移除PEG管。晚期毒性包括皮肤色素沉着过度、毛细血管扩张、声音嘶哑、放射性骨坏死、牙关紧闭、动脉损伤和大脑或中枢神经损伤(311)。EBRT病后也可能出现口干燥症，但使用调强放射疗法可以更好地保护腮腺(IMRT)。需要扩张或营养支持的长期食管狭窄或气管狭窄也可能发生，但很少见。EBRT手术后出现的疤痕和纤维化可能会使随后的手术复杂化。尽管有潜在的急性毒性和晚期毒性，但EBRT的耐受性总体不错(311)。局部控制是MTC患者的有效终点，因为颈部区域的进展会对生活质量产生显著影响。对于未完全切除的MTC患者或有局部复发高风险的患者，应考虑辅助EBRT；然而，必须将潜在的益处与治疗可能产生的急性和慢性毒性进行权衡。在启动EBRT手术之前，外科医生应该确保患者不是再次手术的候选人，因为在EBRT手术之后，该手术在技术上更加困难，并且会导致严重的并发症。典型的术后剂量为60-66gy，使用4-6MV质子在6周内输送到甲状腺床，应能根除微小疾病。大体残留疾病（Gross residualdisease）应治疗至70Gy或更高，以便进行有效的局部控制。根据CT的结果，IMRT应该用来治疗邻近脊髓的MTC。剂量学研究表明，在保留正常组织的同时，使用IMRT可以实现甲状腺床的剂量递增。用CT、MRI和PETCT成像可确保精确的目标体积描绘，目标体积描绘必须包括甲状腺床，包括中央隔室。放射肿瘤学家也可自行决定将同侧和对侧隔室包含在靶内。■ 推荐 52（C级推荐）颈部和纵隔的术后辅助EBRT应考虑在局部复发高风险(显微镜或肉眼可见残留MTC、甲状腺外延伸或广泛淋巴结转移)和有气道阻塞风险的患者中使用。必须将潜在益处与治疗相关的急性和慢性毒性进行权衡。[T] 对远处转移患者的评估(图3)甲状腺全切除术后持续性或复发性甲状腺髓样癌患者的评估治疗

Ctn，降钙素；CEA，癌胚抗原；EBRT，外照射疗法；MTC，甲状腺髓样癌；TFT，甲状腺功能检查；TSH，促甲状腺素；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；TTX，全甲状腺切除术；US，超声。所有癌症患者，尤其是癌症无法治愈的患者，都会受益于心理支持。即使患者肿瘤中存在体细胞RET密码子M918T突变或血清Ctn和CEA水平快速加倍是有用的预后指标，但在无症状且无可检测转移的患者中最好不要采取任何措施。一旦出现转移，临床医生必须决定哪些患者需要治疗，平衡与良好生活质量相关的通常缓慢的肿瘤进展速度，以及局部和全身治疗的有限疗效和潜在毒性。考虑到转移性MTC是不可治愈的，管理目标是提供局部疾病控制，减轻激素过多的症状(如腹泻或库欣综合征)，减轻症状转移(如疼痛或骨折)，并控制威胁生命的转移(如支气管阻塞或脊髓压迫)。[T1]开放或腹腔镜评估肝脏，以及选择性静脉导管插入术对检测肝脏和外周静脉刺激的Ctn水平的作用。甲状腺切除术后血清Ctn水平升高的患者，标准影像方法通常无法检测到MTC转移。腹腔镜检查或肝脏开放性评估或固体器官静脉取样等检测Ctn水平升高的技术可用于记录和发现隐匿性转移的存在。显示有远处转移的患者不适合进行具有治愈意图的大范围局部手术。有研究对41例甲状腺切除术后血清Ctn水平升高的患者进行了各种定位检查：CT或MRI(37例)、腹腔镜(36例)或开腹(5例)肝脏直视检查和活组织检查，以及选择性静脉导管插入术测量肝和外周静脉刺激的Ctn水平(17例)(312)。只有腹腔镜或开腹评估和肝脏活组织检查在隐匿性转移性疾病的识别中被证明是有用的。通过腹腔镜检查(7例)或开放评估，41例患者中有8例(19.5%)发现肝转移瘤，其大小为小于5mm(312)的小白结节，而CT扫描仅在八名患者中的一名中发现转移性疾病。经肝静脉采样评估的17例患者中，10例肝静脉/外周静脉血清Ctn比值大于1.3；然而，其中只有两例经腹腔镜检查证实有转移。大多数血清Ctn水平升高和隐匿性转移疾病的无症状患者不是手术候选人，因为自然史研究表明，他们中的许多人预后相对较好，尤其是Ctn和CEA倍增时间超过2年者(313–315)。■ 推荐 53（C级推荐）全身治疗不应用于血清Ctn和癌胚抗原水平升高但未发现（记录）转移性疾病的患者。稳定的低容积转移性疾病可由影像检查和血清Ctn和癌胚抗原倍增时间超过2年所确定，此类患者也不应进行全身治疗。■ 推荐 54（C级推荐）甲状腺切除术后患有持续性或复发性MTC的患者中，在接受长时间艰巨的颈部再次手术之前，应考虑腹腔镜或开放性评估和肝脏活检，以排除隐性转移。[U]临床明显转移性疾病的诊断和治疗[U1]脑转移临床上明显的脑转移发生在1%-5%的转移性肿瘤患者中。Börcek及其同事在文献综述中仅发现10例报告病例；然而，由于晚期MTC患者很少使用中枢神经系统影像学检查，因此几乎可以肯定该患病率报道不足(316)。应评估有广泛转移伴神经症状的患者是否存在脑转移。通过手术切除、EBRT或立体定向放射外科治疗脑转移瘤可提供局部控制并改善生活质量；然而，患者通常在诊断中枢神经系统转移后的短时间内死于进行性系统性疾病(317，318)。■ 推荐 55（C级推荐）应在患有转移性MTC伴神经系统症状的患者中进行脑成像，包括系统治疗的候选患者。孤立性脑转移瘤患者是手术切除或EBRT(包括立体定向放射外科)的候选对象。全脑EBRT适用于多发性脑转移。[U2]骨转移骨转移患者的治疗包括椎体成形术、手术切除、热消融(射频或冷冻消融)、水泥注射和EBRT (319)。患有脊髓压迫急性症状的患者，需要使用皮质类固醇进行紧急治疗和急性手术稳定(320)。在一项研究中，70%接受EBRT治疗的患者疼痛明显减轻，持续数月(321)。甲状腺癌患者用静脉注射双膦酸盐(唑来膦酸或帕米膦酸盐)或核因子κ-β配体(RANKL)抑制剂的受体活化剂狄诺塞麦进行治疗，在缓解骨转移疼痛和预防或延迟其他骨骼相关事件的发生方面是有效的(322)。这些强效抗再吸收药的副作用包括颌骨坏死、非典型转子下骨折和低钙血症(323，324)。对MTC患者进行双膦酸盐研究的经验很少。■ 推荐 56（C级推荐）脊髓受压患者需要糖皮质激素治疗和外科减压的紧急治疗。如果病人不是手术的候选人，应该只使用EBRT。■ 推荐 57（C级推荐）有MTC、骨折或骨折高风险患者需要治疗。治疗选择包括手术、热消融(射频或冷冻疗法)、水泥注射和EBRT。■ 推荐 58（C级推荐）推荐有疼痛性骨转移的患者使用含狄诺塞麦或双膦酸盐的治疗。[U3]肺和纵隔转移肺转移通常是多发性的，常与纵隔淋巴结转移相关。可能需要切除导致气道局部压迫或出血的肺或纵隔病变。其他治疗选择是EBRT或射频消融。侵入中央气道的MTC可接受激光治疗、光动力治疗或气道支架置入术(325)。全身治疗适用于进展中的广泛转移患者。■ 推荐 59（C级推荐）巨大孤立性肺转移瘤患者应考虑手术切除术。当转移瘤是周围性的且较小时，应考虑射频消融。对于肿瘤体积逐渐增大的多发性转移患者，应考虑全身治疗。[U4]肝转移45%的晚期MTC患者发生肝转移。治疗适用于肝转移瘤较大、体积增大或伴有腹泻或疼痛等症状的患者。如有可能，应切除单个大转移瘤。然而，肝转移瘤通常是多发性的，并扩散到整个实质，通常不适合手术、经皮乙醇消融或射频消融。在这种情况下，最好的治疗可能是化疗栓塞或全身治疗(326–329)。在一项对12例转移性肝癌患者进行的化疗栓塞研究中，42%出现部分放射反应，42%出现疾病稳定。五名患者中有两名(40%)腹泻有所改善。在一个周期之后，部分反应和稳定的患者持续时间超过了16个月。肝脏受累程度是影响结局的主要因素。在涉及的肝脏少于30%、个体转移灶小于30mm的患者中观察到部分反应。当疾病进展发生时，可以为患者提供重复治疗，这通常导致另一次部分肿瘤反应，通常持续时间较短(326)。在另一项对11名患者的研究中，肝转移瘤通过化疗栓塞（chemoembolization）进行了1-9次治疗。所有患者都有症状性反应，但只有6名患者(328名)有生化和放射反应。重要的是患者要有足够的肾功能和肝功能，并且在治疗前要仔细评估。一名患者在第一疗程中因意外的PHEO的出现而死亡(328)。■ 推荐 60（C级推荐）巨大孤立性肝转移患者应考虑手术切除术。对于大小小于30mm、累及肝脏不到三分之一的播散性肿瘤患者，应考虑化疗栓塞。[U5]皮肤转移MTC患者很少发生皮肤转移。特征性地，这些转移是出现在上胸部、颈部或头皮的红斑、斑丘疹或肿瘤结节。转移瘤通常位于先前手术留下的疤痕附近，或者是广泛转移疾病的一个组成部分。皮肤转移瘤的经皮乙醇注射可能是有用的(330)。皮肤转移对EBRT治疗有反应，但是预后很差，因为大多数患者在诊断后一年内就死于疾病(330)。■ 推荐 61（C级推荐）如可能，皮肤转移瘤应手术切除。多处皮肤损伤最好用EBRT或乙醇注射治疗。[U6]缓解晚期MTC患者姑息手术可以有效治疗转移性疾病。转移瘤经常是疼痛的，并且对药物治疗有抵抗力。此外，可通过切除肿瘤、EBRT或进行全身治疗来改善导致急性脊髓压迫或气道和食管梗阻(伴有咳嗽、呼吸困难和吞咽困难)的占位转移。肿瘤减瘤通常能有效缓解晚期MTC患者的腹泻综合征。■ 推荐 62（C级推荐）姑息疗法，包括外科手术、EBRT或系统疗法，应考虑用于引起疼痛、机械压迫或激素过多迹象和症状的转移瘤患者。[V]系统（全身）治疗给予MTC患者的单一药物或联合细胞毒性化疗方案的特点是反应率低(15%-20%)，持续时间短，尽管它们可能适用于选定的患者。最有效的治疗方案是多柔比星和另一种药物，或5-氟尿嘧啶和达卡巴嗪（dacarbazine ）(331–333)的联合治疗。放射性标记分子向癌症输送高辐射剂量的经验有限。系统[90Y-DOTA]-TOC的反应、存活和长期安全性在晚期MTC并且血清Ctn水平增加和111in-奥曲肽扫描肿瘤有摄取的患者进行二期临床试验评估(334)。在31例患者中，18例(58.1%)治疗后血清Cnt倍增时间延长至少100%。然而，31名患者中只有9名(29%)出现血清Ctn水平下降，并被指定为应答者。与无反应者相比，有反应者的中位生存期明显延长，（10.8个月，范围为1.4-85个月；vs.74.5个月，范围为15.7-107个月，p=0.02)。13%的患者出现血细胞毒性，23%出现肾毒性。111In-奥曲肽癌肿瘤摄取的程度与治疗反应或存活率的提高无关(334)。用双特异性单克隆抗体和131碘标记的二价半抗原进行预靶向放射免疫治疗的效果在晚期MTC患者的早期研究中显示出有希望的结果；然而，还没有将这种疗法与其他疗法或安慰剂进行比较的前瞻性随机试验(335，336)。虽然一些报道描述了部分肿瘤的缓解或稳定(337，338)，但用131碘-MIBG治疗通常被认为对MTC患者无效。目前，放射性同位素治疗只在临床试验中考虑。■ 推荐 63（D级推荐）考虑到低应答率，以及有希望的新治疗方案的出现，对于持续性或复发性MTC患者，不应将单一药物或组合细胞毒性化疗方案作为一线治疗。■ 推荐 64（C级推荐）在特定患者中可以考虑使用放射性标记分子或预靶向放射免疫疗法的治疗，理想的情况是在设计良好的临床试验中。[V1]TKI靶向治疗的基础几乎所有MEN2A和MEN2B患者都存在种系RET突变。大约一半散发性MTC患者有体细胞RET突变，18%-80%没有体细胞RET突变的患者有体细胞RAS突变。此外，血管内皮生长因子受体(VEGFR)- VEGFR1 （FLT-1）和VEGFR2 （FLK-1，KDR)通常在肿瘤细胞和支持血管内皮中过度表达(339)。许多靶向VEGFR-2激酶的药物也靶向RET激酶。近年来，在晚期MTC(340–350)患者的一期、二期和三期临床试验中，对几个TKIs(阿西替尼、卡本替尼、吉非替尼、伊马替尼、莫特桑尼、索拉非尼、舒尼替尼和万德替尼)进行了评估。在二期临床试验中，部分缓解率从0%到50%不等，大量患者表现出长期稳定疾病。根据最近完成的第三期临床试验，美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准了两种口服TKI，vandetanib (凡德他尼，2011年)和cabazantinib(卡博替尼，2012年)，用于治疗晚期进展性MTC患者。[V11] 凡德他尼治疗晚期MTC的临床试验针对RET、EGFR和VEGFR激酶的vandetanibII期临床试验在30例遗传性MTC患者中以最大耐受剂量(300mg/d)进行评估。在10名患者中观察到部分反应（其中6名患者证实部分反应），另外16名患者病情稳定超过24周(347)。vandetanib(100mg/d)的另一项II期试验包括19名遗传性MTC患者。在3名患者中观察到部分反应，在另外10名患者中观察到超过24周的稳定疾病。然而，不清楚剂量和疗效之间或剂量和毒性之间是否有关系(348)。一项前瞻性、随机、双盲、III期试验(NationalClinical Trial [NCT]00322452)对331例有症状或进展的局部晚期或转移性MTC患者进行了比较，比较了用vandetanib (300mg/d)或安慰剂(349)治疗的患者的PFS。安慰剂组中位PFS19.3个月，vandetanib组的预测中位显著延长至30.5个月(中位尚未达到)(HR，0.46；p<0.0001)。在接受vandetanib治疗的45%患者中观察到部分反应，预计反应的中位持续时间为22个月。生活质量的改善、疼痛、腹泻减轻和使得vandetanib组的几名患者恢复了正常的社会生活。就肿瘤负荷、进展速度或症状而言，所有亚组患者都从治疗中获得了显著的PFS益处。此外，在有RET突变和无RET突变的患者中均观察到了PFS益处。在41%的患者中，由于无法检测所有RET外显子，RET状态未知。不良事件，包括腹泻、疲劳、皮疹和毛囊炎、光敏化、高血压和QTc间期延长，主要为1级或2级。12%接受vandetanib治疗的患者因毒性而停止治疗，35%因不良事件而需要减少剂量(349)。美国食品和药物管理局于2011年4月批准了vandetanib的风险评估和缓解策略(REMS)，欧洲药品管理局于2011年11月批准vandetanib用于治疗不能切除的局部晚期或转移性疾病患者的侵袭性和症状性MTC。然而，EMA的批准是有条件的，有一项要求是销售vandetanib的公司提供更多关于肿瘤中有RET突变和无RET突变患者的益处的证据。[V12]卡博替尼治疗晚期MTC的临床试验卡博替尼的第一/第二阶段试验以RET、c-MET和VEGFR激酶为目标，包括35名可评估的MTC患者。17名患者有部分反应，其中10人证实有部分反应(344)。在未治疗过的患者和之前用另一种激酶抑制剂治疗过的患者中，无论体细胞RET突变状态如何，都观察到部分反应，表明不存在与其他化合物的交叉耐药性。在一项对330名进行性、转移性或局部晚期MTC (NCT00704730)患者进行的随机、前瞻性三期试验中，将卡博替尼(140mg/d)治疗与安慰剂(350)治疗进行了比较。中位FPS安慰剂为4.0个月)，而卡博替尼未11.2个月(心率，0.28；p<0.0001)，显著改善。在所有研究的亚组中观察到FPS的益处。总有效率为28% (350)。副作用也非常显著，包括腹泻、腹部不适、疲劳、高血压、掌跖感觉异常和胃肠瘘。事实上，16%接受卡博替尼治疗的患者因毒性而停止治疗，79%因不良事件而需要减少剂量(350)。最近的一项分析显示卡博替尼治疗RET或RAS突变肿瘤的益处(351)。根据第三期临床试验的结果，美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局批准卡博替尼用于晚期疾病患者的治疗。在迄今已完成的两个三期试验中，vandetanib和cabozantinib显示出提供高疾病控制率和持久反应的潜力，并极大地改善了FPS。然而，必须每天和长期使用这些药物来维持肿瘤控制。短期毒性很大，很大一部分患者减少剂量或停止治疗。此外，关于长期毒性的数据很少，也没有关于总体存活率的数据。目前，药物治疗仅适用于肿瘤负荷显著且有肿瘤进展记录的患者。接受TKI治疗的晚期MTC患者需要仔细监测，因为甲状腺功能减退的风险增加，其特征是血清促甲状腺激素水平升高，但血清游离三碘甲状腺原氨酸和甲状腺素水平正常(340)。虽然这种代谢并发症的机制尚不清楚，但最近已表明TKI索拉非尼可能通过诱导3型脱碘酶活性来诱导三碘甲状腺原氨酸和甲状腺素清除率的改变(352，353)。未解决的问题包括:vandetanib或cabozantinib应作为一线治疗方案提供吗？FDA批准的卡博替尼的140mg/d起始剂量是否毒性过大？40–100mg/d的起始剂量更合理吗？自从批准用于治疗晚期PHEO的药物(354)以来，在PHEO的几个临床试验中推荐了后一种剂量。鉴于随着时间的推移，几乎所有患者都将停止对药物的反应，TKIs的耐药机制是什么？用任一种TKI疗法都可以提高整体存活率吗？必须注意的是，即使进展发生，许多患者的预期寿命仍很长，并且在接受vandetanib或cabozantinib治疗后将接受多种治疗，这可能会混淆对总体生存率的评估。对于病情稳定的患者或反应不一的患者，何时应终止TKIs治疗？我们理解对这些TKI的耐药机制是至关重要的，因为没有这些信息，就不可能进行符合逻辑的组合治疗方法试验，比如要么用两个TKI，要么用一个TKI和一种常规细胞毒性化疗剂。■ 推荐 65（A级推荐）根据靶向RET和VEGFR酪氨酸激酶的TKI的RECIST治疗，具有显著肿瘤负担和症状性或进行性转移性疾病的患者应被可视为系统性治疗。TKIs vandetanib或cabozantinib可用作晚期进展性MTC患者的单剂一线系统治疗。[W]激素活性转移瘤的治疗腹泻在晚期MTC患者中很常见，血清Ctn水平明显升高。少见的情况是MTC细胞不恰当地分泌促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)或促肾上腺皮质激素。[W1]腹泻腹泻最常见于晚期疾病和肝转移患者。腹泻可能是分泌过多，也可能因为胃肠动力增强，或两者的结合(355，356)。从生活质量和营养两方面来看，腹泻都可能使人衰弱。应该建议晚期MTC伴腹泻的患者避免饮酒，并保持限制高纤维食物的饮食。抗运动药洛哌丁胺（loperamide）、地芬诺酯/阿托品（diphenoxylate/atropine）或可待因（codeine）副作用最小，应作为一线治疗。生长抑素类似物的治疗和大肿瘤的减瘤也被采用。生长抑素类似物治疗腹泻的报告是小型非随机队列研究，结果各不相同，表明一些患者症状略有改善(357，358)。在单中心研究中，生长抑素类似物与干扰素-α的联合应用已被报道可改善潮红和腹泻症状，尽管其他人尚未证实这些发现(359，360)。在非随机研究中也报道了使用选择性动脉化疗栓塞对大肝转移瘤进行局部治疗。在一项研究中，五名晚期MTC伴腹泻患者中有两名对化疗栓塞有客观反应，在另一项研究中，所有六名腹泻患者在化疗栓塞后均有所改善(326，328)。■ 推荐 66（C级推荐）晚期MTC伴腹泻的患者应首先用抗活动治疗。其他方法包括生长抑素类似物和局部疗法，如手术或化疗栓塞。[W2]异位库欣综合征MTC偶尔会分泌除Ctn以外的高水平生物活性激素。最常见的异位激素，CRH或促肾上腺皮质激素，会导致库欣综合征。据报道，MTC占异位库欣综合征所有病例的1%-3%(361，362)。皮质醇水平升高及其相关临床表现的控制可通过切除大的肝转移瘤(手术或化疗栓塞)来实现；通过使用酮康唑、米非司酮、氨鲁米特(如有)、甲吡酮或米托坦的药物治疗；或者通过双侧肾上腺切除术(363)。晚期MTC患者库欣综合征的进展与存活率低有关；然而，因为该综合征可能是严重的和使人衰弱的，所以即使在广泛转移性MTC的情况下，也应考虑治疗。治疗异位库欣综合征患者的低钾血症、高血压、糖尿病和胃炎非常重要。有趣的是，最近有三份报告表明，在给予晚期MTC患者vandetanib后，库欣综合征出现逆转，这可能提供另一种治疗方案(364，365)。■ 推荐 67（C级推荐）由于ACTH或CRH的异位产生，转移性MTC伴库欣综合征的患者通常明显衰弱，尽管预后不良，仍应进行治疗。治疗选择包括酮康唑、米非司酮、氨鲁米特、甲吡酮或米托坦的药物治疗。如果药物治疗无效，可选择双侧肾上腺切除术。后记经修订的MTC ATA管理指南旨在为临床医生提供管理散发性和遗传性MTC患者的指导。尽管MTC的诊断和治疗取得了显著进展，但仍有许多工作要做。晚期MTC患者迫切需要更有效的治疗。TKIs vandetanib和cabozantinib与安慰剂相比，在晚期MTC患者中增加了FPS；然而，随着时间的推移，MTC对这些药物产生耐药性，疾病也在进展。尽管新的分子靶向疗法将在临床试验中进行评估，但单一化合物不太可能治愈。希望对肿瘤细胞和MTC动物模型的临床前研究，特别是对在TKI临床试验中从患者收集的肿瘤组织的分子分析，将导致对肿瘤抗性机制的理解，从而开发有效的组合疗法。PS：想入专业群的内分泌专科医生可以加微信CKKK1977；仅限内分泌专科医生；加微信请标明身份：XX医院-科室-姓名-职称，否则拒绝加群，入群后也请将群内昵称改为：XX医院-科室-姓名。专业群仅限内分泌专科医生交流学习，暂不对其他科室人员或患者开放。其实能忍受上面如此枯燥的专科内容并且看到这个“PS”的，基本只剩下内分泌的专科医生了

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指南共识 l 2015ATA甲状腺髓样癌指南**（全文译文）

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