免疫治疗时代的合纵之术！
进入免疫时代，PD1药物在带给我们的新的治疗希望中，却总带有那么一些小失落，查看ASCO、WCLC、ESMO几大会议中收集到真实世界的免疫治疗疗效，似乎并没有研究报道中数据给力，大多数癌种后线的有效率只在百分之十几，部分连百分之十不到，虽然这与大家的体能衰弱以及病情复杂相关，但之于现实，PD1的单药应用值得我们审慎。今天小编介绍几种免疫联合的合纵之术！
免疫联合抗血管
血管生成是肿瘤生长和转移过程中的重要步骤。抗血管生成药物通过诱导血管正常化和/或降低免疫抑制，可以增强效应免疫细胞浸润。目前在临床上使用较多的抗血管生成药物包括VEGF抗体【如贝伐珠单抗(bevacizumab)等】、VEGFR2抑制剂【如雷莫芦单抗(ramucirumab)、阿帕替尼(apatinib)和阿西替尼（Axitinib）等】。由于共同作用于肿瘤微环境，抗血管生成药物与免疫治疗药物具有协同抗肿瘤的作用。
1.PD1联合贝伐单抗
PD-L1单抗Atezolizumab联合贝伐单抗一线治疗肝细胞癌，ORR为65%
近日，美国FDA授予罗氏药物PD-L1抑制剂Tecentriq（atezolizumab）联合安维汀（Avastin，通用名：bevacizumab，贝伐单抗）突破性疗法认定（BTD），用于一线治疗晚期或转移性肝细胞癌患者。此次突破性疗法的认定是基于一项Ib期临床研究的积极数据。该研究是一项开放标签、多中心研究，入组患者均接受接受atezo (1200 mg) + 贝伐单抗(15 mg/kg) IV，Q3W。数据显示，中位随访10.3个月后，23例疗效和评估患者中，客观缓解率为65%（n=15/23）。
Atezolizumab联合贝伐珠单抗一线治疗转移性肾细胞癌（IMmotion151试验），PFS为11.2个月
IMmotion151研究入组了915例未经治疗的晚期肾细胞癌患者，患者接受Atezolizumab+贝伐珠单抗或舒尼替尼治疗。在PD-L1阳性的患者中，Atezolizumab+贝伐珠单抗组较舒尼替尼组显著延长PFS，mPFS分别为11.2 vs 7.7个月， P=0.02，疗效数据总结见下图，其中两组的mOS均未达到。
IMmotion151研究达到共同首要研究终点PFS指标，提示PD-L1+患者使用Atezolizumab+贝伐珠单抗较舒尼替尼组PFS有改善。
Atezolizumab联合贝伐单抗治疗MSI-H的晚期结直肠癌患者，DCR为90%
该研究共招募10例患者，给予Atezolizumab 1200mg和Bevacizumab 15 mg/kg，每3周1次。研究表明联合治疗方案是安全的，ORR为30%，DCR为90%，随访11个月后尚未达到中位OS。
Ate联合贝伐一线治疗结直肠癌有效率为40%，治疗初治经治混合型有效率是8%。联合化疗治疗初治有效率是44%，治疗混合结直肠有效率是36%。
2.PD1单抗联合雷莫芦单抗
K药联合雷莫芦单抗治疗非小细胞肺癌患者， DCR为85%
雷莫芦单抗是一种血管生成抑制剂，由美国礼来制药研发生产，于2014年4月获FDA批准上市，雷莫芦单抗可以阻止向肿瘤供应血液。在2016年ASCO会议上，Herbst等报道了pembrolizumab联合ramucirumab治疗晚期非小细胞肺癌的I期研究结果。27例晚期非小细胞肺癌患者在2-4线时接受了联合治疗，ORR为26%，DCR为85%。
3.PD1单抗联合阿西替尼
K药联合阿昔替尼治疗肾癌，ORR为67.3%
阿昔替尼是一个抗血管生成的药物，已经被批准在肾癌的二线用药。研究人员研究了阿昔替尼联合PD-1抗体Keytruda针对晚期肾癌患者的安全性和有效性。该研究纳入了52名没有接受过系统性治疗的晚期肾癌患者。所有患者阿昔替尼每天两次，一次5mg；PD-1抗体2mg/kg，21天一次。
结果显示，52名患者中35名患者肿瘤缩小，包括2位患者肿瘤消失，有效率67.3%；11名患者肿瘤没有长大，疾病控制率88%。
4. PD1单抗联合阿帕替尼
国产PD-1单抗联合阿帕替尼治疗非小细胞肺癌，DCR为94.1%
2014年末阿帕替尼（艾坦）的上市，开启了口服抗血管生成靶向治疗的新时代。阿帕替尼在四年前上市时主要应用于晚期胃癌治疗，后来又开始探索将其用于肺癌治疗。
该研究共纳入27例曾经接受过全身治疗但失败的晚期非鳞非小细胞肺癌患者，分为两组，第1组每两周注射PD-1抑制剂SHR-1210 200 mg和每天口服一次阿帕替尼250 mg。第2组为每两周注射的PD-1抑制剂SHR-1210 200 mg和每天口服一次阿帕替尼375 mg。共有17例患者（第1组13例，第2组4例）被纳入疗效分析，整体有效率为41.2%，控制率为94.1%。
SHR-1210联合阿帕替尼治疗肝细胞癌以及胃癌患者，DCR分别为85.7%和80%
恒瑞医药公布，其PD-1抑制剂SHR-1210联合阿帕替尼（一种VEGFR2抑制剂）治疗晚期肝细胞癌、胃癌的I期（NCT02942329）临床结果，共有42名肝细胞癌（肝细胞癌）和胃癌患者。结果显示，18例肝细胞癌都是乙肝患者，客观缓解率（ORR）和疾病控制率(DCR)分别为50.0%、85.7%；24例胃癌患者ORR和DCR分别为20.0%、80.0%。
免疫联合靶向
1.免疫联合TKI单靶药
对于有敏感基因突变的患者朋友，在使用靶向的同时能否同时使用免疫治疗，得到很多试验的探讨。但是喜忧参半。 TATTON研究中，采用PDL1单抗durvalumab联合9291治疗EGFR突变的晚期肺癌患者，虽然疗效有提高，但由于间质性肺炎的产生而被中止。免疫药物可产生自身免疫性肺炎，TKI药物一个很严重的不良反应是间质性肺炎，虽然单独发生的比例不是很高，但是二者叠加，加剧趋势明显。
另一项研究中，PD1单抗opdivo联合ALK的靶药色瑞替尼也有初步的结果也有展示，设计了两个剂量组，初治ALK有效率为68.8%，经治ALK有效率为35%，数据不是很惊艳。但是3级以上毒副反应在80%以上，剂量减低副反应会减少。
免疫与单靶药物的联合需要适当的剂量摸索。
2.免疫联合乐伐替尼（E7080）
乐伐替尼是目前批准用于肝癌肾癌甲状腺癌的多靶点药物，由于多靶，适用人群广泛，其与PD1联合在多个癌种中都有数据。
1.K药联合乐伐替尼治疗13名晚期肿瘤患者，有效率为53%，疾病控制率为100%。有效的患者包括肾癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤。药物剂量：乐伐替尼20mg和24mg两种，Keytruda是200mg三周一次。
2.study111研究中，K药联合乐伐替尼治疗晚期肾癌，在初治患者中，有效率达到83%，疾病控制率100%。乐伐替尼的剂量为20mg/day，可以连续减量至14mg，10mg，8mg和4mg。减量后剂量不再增加；Keytruda的剂量为200mg/三周一次。
3. K药或O药联合乐伐治疗14例晚期肝内胆管癌，ORR为21.4%，3例达到部分反应(PRs)，疾病控制率DCR高达93%。乐伐替尼10mg/天口服+pembrolizumab 20mg每3周或nivolumab 140mg每2周。
4.K药联合乐伐替尼治疗23位晚期子宫内膜癌患者，大部分都至少接受过一次系统治疗。有效率Wie48%，疾病控制率为96%。E7080的剂量是每天20mg；PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg，3周一次。
3.免疫治疗联合卡博替尼（XL184）
采用opdivo联合卡博替尼治疗24名患者，包括尿路上皮癌、膀胱癌、生殖细胞癌、前列腺癌等泌尿生殖系统相关的肿瘤患者。有效率为33%，疾病控制率为71%。 卡博替尼剂量每天40mg或者60mg联合O药 1mg/kg或者3mg/kg，Opdivo 2周一次。
4.免疫治疗联合PARP靶药
PARP靶药是针对铂类敏感的一类靶向药物，可用癌群广泛，在卵巢癌、三阴乳癌、胰腺癌、前列腺癌中都有临床应用。主要包括尼拉帕尼和奥拉帕尼。
1. 2018年第49届SGO妇科肿瘤年会上报道了尼拉帕尼联合PD1治疗铂类耐药和敏感的晚期卵巢癌患者。使用剂量为尼拉帕尼200mg+派姆单抗200mg每21天。整体有效率为25%，疾病控制率为68%。
在29名铂类耐药型患者中，ORR=24%，DCR=72%。
2.在MEDIOLA的II期临床试验中，采用durvalumab联合靶向药奥拉帕尼治疗32名晚期卵巢癌患者，有效率为72%，6例肿瘤完全消失，17例达到部分缓解，疾病控制率为81%。
免疫联合免疫调节剂
免疫检查点抑制剂联合AM0010
AM0010（Pegilodecakin）是一种基于人白细胞介素-10（IL-10）的产品，IL-10是人体中天然存在的免疫生长因子，将IL-10与PEG（聚乙二醇）相连便诞生了Pegilodecakin，能激活患者的肿瘤反应性细胞毒性CD8+T细胞，从而让CD8+T细胞介导免疫肿瘤制剂产生肿瘤清除效用。
AM0010联合PD-1抗体治疗肾癌，DCR为81％
该研究纳入38例转移性肾细胞癌患者接受O药（n = 29，3mg / kg，Q2W）或K药（n = 9，2mg / kg，Q3W）与AM0010（10µg/kg，n=6）（20µg/kg，n=32）（每日皮下注射）联合使用。结果显示，无论是AM0010联合nivo或pembro这两组的疗效都很好，有14位患者部分缓解（41％），包括3个完全缓解（9％），15位患者病情稳定（44%），其中8人的肿瘤减少了30%以上。平均ORR为53％，DCR为81％。AM0010+K药中位无进展生存期为16.7个月。
AM0010联合PD-1抗体治疗非小细胞肺癌，ORR为41%
该研究招募了34名非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）患者，接受AM0010（10-20µg/kg，每日皮下注射，推荐剂量是10µg/kg），联合K药（n=5，2 mg / kg，每3周一次），联合O药（n=29，3mg / kg，每2周一次）。结果显示AM0010联合PD-1治疗的平均有效率为41%，在27例可评价患者中，有11例部分缓解，另有12名患者疾病稳定。AM0010联合K药的中位总生存期为32.2个月，中位无进展生存期为11个月。试验结果显示，当PD-1治疗中加入AM0010，其有效率和疗效持久性均高于单独使用PD-1治疗。
PD1联合放疗
放疗可以在短期内破坏局部肿块，高强度的射线会导致肿瘤细胞破裂，释放肿瘤抗原，激发人体免疫反应。有的放疗患者局部放疗后，不仅局部肿块缩小，其他全身也有缩小趋势，就是这个机理。而在放疗的基础上联合免疫，更能放大免疫杀伤作用，因此被研究广为考虑。
1. 柳叶刀肿瘤杂志对keynote001研究单中心的数据进行了二次分析，97名局部晚期或晚期非小细胞肺癌患者接受pemrolizumab治疗。患者中有42名患者接受过放疗，其中38名患者接受过颅外放疗，24名患者接受过胸部放疗。
结果显示既往接受放疗的患者中位生存期为10.7个月，未接受放疗组患者中位生存期为5.3个月，P=0.026；两组患者的中位无进展生存期分别为4.4个月和2.1个月，P=0.019。接受过颅外放疗的患者中位生存期为11.6个月，未接受颅外放疗的患者中位生存期为5.3个月，Ｐ＝0.034；两组患者中位无进展生存期分别为6.3个月和２个月，P＝0.0084。
２４名曾经接受胸部放疗的患者中有15名（６３％）患者出现肺部毒性反应，３名（13％）患者出现治疗相关的肺部毒性；而73名未接受胸部放疗的患者中有29名（40％）患者出现肺部毒性反应，１名（１％）患者出现治疗相关肺部毒性反应。两组患者中３级及以上治疗相关肺部毒性反应发生率相似，每组各1名患者。
2.即将举行的ESMO大会上，采用opdivo±放疗治疗85例非小细胞肺癌患者，65例患者接受放疗联合O药治疗，20例患者接受O药单药治疗，2组患者基线特征相似。联合方案相较单药方案延长中位PFS和中位OS(PFS:2.8 vs 1.3个月，OS:6.4 vs 4.2个月)。
3.
案例一：
患者66岁女性，口腔鳞癌，初诊断临床分期T4aN0M0，给予两次手术、放疗及TP、甲氨蝶呤联合西妥昔单抗后，疾病局部进展，改用keytruda治疗，肿瘤出现缩小，但在治疗6次后局部出现新发进展，由于无远处转移，暂停PD1，给予颈部局部病灶30Gy的放疗，放疗六周后肿瘤缩小60%！
a Keytruda治疗前： 8.8 × 5.9 cm. b Keytruda治疗中最好疗效时： 6 × 4 cm. c Keytruda治疗耐药：7.1 × 7.2 cm. d 放疗后 5.9 × 3.4 cm
案例二：
64岁男性，长期吸烟，肺腺癌，化疗及放疗后出现局部复发及肝转移，采用吉西他滨、长春瑞滨等二线治疗，病情继续进展。于此，主治医师采用免疫联合放疗的方案，选取肝脏病灶中较活跃的一个病灶作为放射靶灶，在放疗第一天后进行了ipilimumab静脉输液，下图显示了放疗前后患者的病灶情况，后期几乎完全消失。