durvalumab+tremelimumab，免疫黄金组合挑战各癌种
在肿瘤免疫界，先于PD1-PDL1之前，学者们首选研发的是针对于CTLA4靶点的药物。CTLA4是免疫提呈细胞下调T细胞功能的靶点，是人体维持生理平衡的负性调控通路。因此，阻断CTLA4后，负性调控解除，T细胞活性增加。其代表药物ipilimumab和tremelimumab在多个肿瘤试验中获得了初步结果。如果与PD1及PDL1单抗联合，CTLA4单抗负责提高T细胞活性，PD1单抗负责激发T细胞杀伤肿瘤细胞的能力，相互协调配合，疗效大幅提升。是目前免疫治疗发展的方向之一。今天小编就汇总今年几个相关的临床研究结果。
（1）D+T治疗晚期难治结直肠癌，不区分MSI状态
结直肠癌的免疫治疗一直局限于MSI-H的患者，但此类患者比率非常少。在2019GI上报道了一项不区分患者MSI状态的晚期既往治疗结直肠癌患者的临床研究。
入组的rCRC患者按2∶1比例被随机分配至D+T组合BSC组。接受所有标准治疗后治疗失败的患者被允许入组，包括经氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂(以及EGFR抑制剂，RAS野生型)。先前使用(Tx)抗VEGF抑制剂或TAS-102进行治疗是被允许的，但并非是强制性的，Tx方案包括：在最早的4个周期中，D(1500mg)，第1天，28天1次；T(75mg)，第1天，以及所有适当的支持措施。研究的主要终点为总生存期(OS)，双侧P< 0.10[s1] 为有统计学意义。
从2016年8月到2017年6月，共纳入180名患者，179名患者为随机分组，患者基线特征被平衡。85%的患者接受≥90%计划剂量[s1] 的D和T，没有纳入错配修复功能缺陷(dMMR)的患者，中位随访时间为15.2个月，D+T组mOS为6.6个月，BSC组mOS为4.1个月(HR=0.72,90% CI=0.54~0.97;P=0.07)。D+T组mPFS为1.8个月，BSC组mPFS为1.9个月(HR=1.01,90% CI=0.76~1.34;P=0.97)。疾病控制率对比，D+T组22.7%对BSC组6.6%(P=0.006)。D+T组中3/4级不良反应事件发生率明显增高，包括腹痛、疲劳、淋巴细胞增多和嗜酸性粒细胞增多。患者MMR状态在确认中。
（2）D+T治疗不可手术肝癌患者
结果显示，在I/II期研究中，我们对40例肝癌患者进行了评估，以评估联合用药的安全性和耐受性。确诊有效率ORR为17.5%，7例患者有部分应答。根据确诊和未确诊反应的ORR为25%(10/40名患者)。平均反应时间为8周(范围7.6-24.0周)。下图为2017ASCO报道数据图片。
（3）D+T治疗难治小细胞肺癌
在2018ASCO中，针对既往治疗失败的晚期小细胞肺癌患者进行了PDL1单抗durvalumab+tremelimumab的治疗，获得一定的临床疗效。（摘要号8517）
30例既往治疗失败（中位线数2）的广泛期小细胞患者纳入其中，其中20例患者为铂类化疗耐药。最终结果显示：ORR为13.3%，其中2例CR，2例PR。起效的患者中包含3例既往含铂化疗耐药的SCLC患者。中位疗效持续时间18.9个月。中位OS为7.9个月。12个月的OS率为41.7%。其中，一位脑转移的患者在治疗了2年后仍然存活。安全性上，23%的患者出现3/4级不良反应。
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