EGFR/ALK靶药耐药想用免疫，怕没效怎么整？测个PDL1！

免疫治疗在肺癌开展的如火如荼的今天，EGFR、ALK突变的患者却成了免疫治疗的钉子户，多项研究证实，免疫治疗对于具有明确驱动基因突变的患者（该类患者的肿瘤细胞靠单驱动因素成癌，杂基因突变较低，TMB较低，免疫原性低）疗效不佳，有的甚至容易发生超进展。但是靶药用尽后，能做的治疗似乎只有化疗和免疫，如果患者朋友还是需要尝试免疫的话，那该怎么做呢？小编以2个案例为大家展示一下PDL1对于免疫治疗的预测作用似乎也适用于基因突变患者。

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EGFR突变使用免疫获益案例分享

晚期EGFR突变肺腺癌患者，先后经历多次靶向及化疗治疗失败

一72岁男性患者，既往吸烟（48包/年），诊断为局部晚期肺腺癌（cT1bN2M0，IIIA期），EGFR19del阳性，在进行新辅助放化疗（多西他赛+顺铂+46Gy放疗）后做了右肺上叶切除手术。术后12个月出现脑部多发转移灶，遂行伽马刀治疗。又过了13个月，肺部出现多发病灶。由于EGFR19阳性，患者先后接受了多种治疗方案，包括EGFR一代TKI（靶向药）厄洛替尼，卡铂+紫杉醇，多西他赛。其中，厄洛替尼（特罗凯）作为二线治疗达到了持续7个月的部分缓解（PR），耐药后穿插了多西他赛化疗，进展后再次用厄洛替尼治疗了4个月。疾病再次进展时，由于当时3代TKI奥希替尼尚未获批用于临床，因此患者拒绝活检做基因检测。

肿瘤组织PDL1阴性，肿瘤组织中免疫细胞的PDL1表达阳性，使用O药，见奇效。

虽然手术标本的PDL1表达检测结果为阴性，但对患者肿瘤组织进一步做病理检查发现，肿瘤组织中浸润了CD8阳性淋巴细胞，以及表达CD68和PDL1的巨噬细胞。

患者还是尝试接受了PD1单抗O药（nivolumab，Opdivo）作为六线治疗。O药使用了7个周期后，影像学CT显示肺部转移灶、纵膈及锁骨下淋巴结肿瘤都几乎消失。目前，患者用O药治疗已经持续了2年以上，并且未见肿瘤复发及严重的免疫相关不良反应。

上图为CT下转移性肺肿瘤，纵膈和锁骨下淋巴结肿瘤的情况：图A为O药治疗前，图B为O药治疗两年后。

案例提示：PDL1的检测不仅要看肿瘤细胞是否表达，也要注重组织中的免疫细胞的PDL1表达以及CD8T细胞的量！

本案例展示了O药成功在后线挽救EGFR19del多线耐药患者，虽然肿瘤PDL1表达为阴性，但却发现布满了C8D阳性T淋巴细胞，以及具有免疫抑制能力且表达PDL1的TAMs。患者依然免疫获益。

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ALK阳性患者获益免疫案例分享

1位51岁女性因咳嗽、发热就诊，胸部X线提示右肺门肿块，支气管镜活检诊断为肺腺癌Ⅳ期（T3N3M1b），基因检测显示EGFR—、ALK+，PD-L1未检测。

患者一线治疗选择阿来替尼，治疗2个月后，达到部分缓解（PR）。

5个月后，CT扫描显示新生淋巴结转移和肾上腺转移。再次基因检测显示ALK易位，与第一次活检相似。患者采取培美曲塞+顺铂的二线治疗，5个周期后，出现纵隔淋巴结转移，疾病进展（PD）。基于全身不适、贫血和肾功能不全的化疗不良反应，患者再挑战ALK-TKI：克唑替尼。治疗1个月后因视力障碍停药。

患者筛查PD-L1和ALK-TKI耐药突变，发现PD-L1=70%-80%，ALK G1202R继发突变。因色瑞替尼对G1202R继发突变不敏感，劳拉替尼在当时并未获批。患者四线治疗选择K药。治疗2个周期后，肿瘤明显缩小，9个周期后，维持部分缓解（PR），无严重不良反应只有1级甲减。研究者检查首次活检标本的PD-L1为1-49%，提示ALK-TKI治疗期间，PD-L1水平升高。

有类似病例报道提示，ALK+患者阿来替尼短时间耐药后，通过分子靶向治疗，PD-L1水平上升。因此，肿瘤患者分子靶向治疗耐药后，PD-L1的检测可以作为下一步的治疗选择。研究者该做的，是收集更多的病例来阐明免疫检查点抑制剂对驱动基因阳性的NSCLC的疗效。

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总结

对于EGFR/ALK突变的患者，在无药可选的情况下，可以实时进行肿瘤组织PDL1表达的检测，为选择免疫提供决策依据。EGFR/ALK也并非与免疫绝缘！

参考文献：

A successful pembrolizumab treatment case of lung adenocarcinoma after becoming resistant to ALK-TKI treatment due to G1202R mutation