经典案例分享：PD1单抗耐药后换用PDL1单抗肿标再次下降

近日肿瘤界大会频开，各地的医生同道也纷纷在会议上讲述自己的临床免疫治疗经验，像曾经很多前辈一样，在经验中逐渐总结摸索免疫治疗的真貌。在其中也不乏听到很多有趣的案例。如血液大咖马军教授就提及其接诊的一位淋巴瘤患者，在传统治疗后开始使用PD1单抗药物治疗，一开始使用的K药维持了一年多时间，进展后换为Opdivo，维持一段时间再次进展又换用PDL1单抗Atezolizumab，又再次获得缓解。这种同一治疗机理药物间多次互换仍然有效的案例在别的治疗中是绝对无法见到的。可惜没有影像展示，但既往报道中，小编也曾经展示过类似案例，调阅出来大家思考。

病情介绍

该案例家族背景是Lynch / Muir-Torre综合征人群。患者，男，62岁，有吸烟史。在他30岁时，父亲因癌症去世，40岁时，堂兄因结肠癌去世，45岁时，鼻子检查出多发性皮脂腺癌，进行多次外科手术。2005年8月，50岁时，该患者被诊断出患有III期结肠癌，并且在结肠镜检查中发现有3个肿块。 他于2005年8月23日接受了手术，病理显示3例恶性病变（盲肠pT2，横结肠pT3，乙状结肠pT2）。IHC病理切片显示MSH-2和MSH-6缺失。 术后接受了FOLFOX辅助化疗（5-Fluorouracil,Leucovorin and Oxaliplatin）的临床试验。不幸的是，在2015年4月，出现肝转移（图1A），该转移灶是无法手术切除的，进一步肝组织活检显示KRAS，NRAS或BRAF均阴性。从2015年4月到2015年12月，患者进行了贝伐珠单抗联合FOLFIRI（5-Fluorouracil, Leucovorin, Irinotecan）的治疗。又因肝脏疾病进展，接着从2015年12月到2016年4月患者用伊立替康和西妥昔单抗治疗，但肝脏和淋巴结相比之前进展，并且出现新的肾积水。针对肾积水，他接受了双侧逆行肾盂造影，显示患有膀胱癌，IHC显示MSH-2和MSH-6缺失。

图1：（A）肝脏中转移性高分化的粘液性腺癌，H＆E，20x     （B）高级别尿路上皮癌，H＆E，20x

图2：尿路上皮癌IHC病理结果：MLH-1(A), MSH-2 (B), MSH-6 (C) and PMS2 (D)

PD1单抗挽救

鉴于原发性结肠癌中存在MSI-H/dMMR，于2016年6月至2017年2月，他开始使用pembrolizumab（keytruda,K药），200mg每3周。在最初使用pembrolizumab 的4个月，患者的CEA有下降，从影像学显示患者处于PR状态（部分缓解）。从2016年11月开始，CEA持续上升，患者此时出现了血尿，检查发现罹患了第二癌种----膀胱癌。

图4：肝脏病变的PET /CT扫描图像（从左到右）从2016年6月，2017年1月和2017年3月

PDL1单抗接力

鉴于Atezolizumab已被FDA批准用于膀胱癌，于是患者于2017年3月，使用PD-L1抑制剂Atezolizumab治疗，患者的CEA再次下降。

图3：患者从2016年4月开始的CEA趋势

里面的机制耐人询问，是由于抗抗体的出现还是某种免疫微机制的影响。等待新的探讨。