K药获FDA批准，再下一城！MSI-H晚期肠癌迎来“无化疗”时代！
今日，美国FDA宣布批准PD-1抑制剂Keytruda（pembrolizumab）一线治疗不可切除或转移性微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌患者。这是结直肠癌领域首个获批的一线免疫药物，此次获批是基于Keynote-177研究，结果表明，帕博利珠单抗单药一线治疗mPFS达16.5个月！在MSI-H/dMMR型结直肠癌一线免疫治疗领域，除了帕博利珠单抗单药治疗外，还有双免联合方案O+Y，该组合一线治疗MSI-H/dMMR型mCRC的研究也在ASCO会议上更新了随访数据，ORR达69%，CR为13%，疗效也不容小觑！接下来，我们就带大家看一下两款免疫治疗方案一线治疗mCRC的具体情况吧！
无进展生存期翻倍，帕博利珠单抗一线治疗终获批！
KEYNOTE-177研究在ASCO会议上发表的研究结果表明，帕博利珠单抗单药治疗MSI-H/dMMR型mCRC患者获益明显，无进展生存期翻倍！
研究设计
研究共纳入307例初治MSI-H/dMMR的IV期结直肠癌患者，随机分至两组：A组（153例）患者接受帕博利珠单抗200mg Q3W；B组（154例）患者接受标准治疗方案mFOLFOX6/FOLFIRI±贝伐珠单抗/西妥昔单抗 Q2W。研究主要终点为PFS和OS，次要终点为ORR和安全性。
研究结果（帕博利珠单抗组 vs 化疗组）
主要终点为mPFS为16.5 vs 8.2个月，疾病进展或死亡的风险降低40%（HR 0.60，95%CI 0.45-0.80，p=0.0002），1年PFS率为55.3% vs 37.3%；2年PFS率为48.3% vs 18.6%；ORR为43.8% vs 33.1%（p=0.0275）。mDOR为NR vs 10.6个月，DOR≥24个月患者比例为83% VS 35%；≥3级治疗相关不良反应发生率分别为22% vs 66%。
亚组分析结果显示，>70岁老年人，PS=1，KRAS或NRAS突变，左半结肠癌，这些亚组患者接受帕博利珠单抗相较单纯化疗的获益没有显著性差异；BRAF基因状态对帕博利珠单抗获益不影响，均显著获益。
CheckMate-142随访数据更新，O+Y一线治疗ORR达69%！
在今年的ASCO会议上，除了备受瞩目的KEYNOTE-177研究，CheckMate-142研究也更新了两年随访的最新数据，前期研究结果显示，纳武利尤单抗（ NIVO ）联合低剂量的伊匹木单抗（ IPI ）一线治疗MSI-H/dMMR mCRC患者可获得高效持久的疗效和良好的耐受性。
研究设计
研究共纳入45例既往未接受过转移性疾病治疗的患者，接受NIVO 3 mg/kg Q2W+低剂量IPI 1 mg/kg Q6W，直至疾病进展或停药。主要终点是ORR。
研究结果
ORR为69%，CR为13%。mDOR未达到，mPFS未达到，2年PFS率为74%，mOS未达到，2年OS率为79%。10例（22%）患者出现3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）；3例（7%）患者因3-4级TRAEs导致停药。
MSI-H/dMMR肠癌一线究竟是免疫单药还是双免？
1、帕博利珠单抗的获批意味着，在MSI-H患者中，晚期一线的化疗±靶向治疗将被免疫检查点抑制剂取代，国外指南将被改写，chemo-free将成为现实。也基于此，MSI的检测应更加得到重视，初诊即应该检测明确。
2、KEYNOTE-177研究中，帕博利珠单抗单药一线治疗ORR达43.3%，CR为11.1%；此外，免疫单药治疗1年和2年PFS率分别为55%和48%，但是，从PFS曲线图可以看出，曲线在6个月前出现交叉，除了暗示免疫治疗可能起效较慢以外，结合整个一线治疗中出现疾病进展的比例明显高于标准化疗/靶向治疗的现象（29.4% vs 12.3%），意示着有部分患者对PD-1单抗耐药。这两点都说明在接受帕博利珠单抗单药治疗的患者中，仍然有一部分患者的疗效是不如化疗的。而在CheckMate-142研究，双免联合一线治疗ORR达到了69%，其中CR为13%；联合治疗患者疾病进展的比例为仅为13%，1年和2年PFS率分别为76%和74%。上述结果提示，双免联合治疗的疗效可能是优于免疫单药治疗的！而且，在不良反应方面，帕博利珠单抗单药和O+Y双免治疗3级及以上不良反应的发生率均为22%，这说明，双免疫联合治疗并没有增加毒性。
3、从免疫治疗时长来看，在Checkmate 142中对54例MSI的患者进行了为期1年的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗。目前，仅有1例患者在停止治疗1年后病情进展，有些患者甚至只接受了2个疗程纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的治疗就获得了4年的响应。在KEYNOTE-177中，患者接受了2年的免疫治疗，8例患者在停止2年的治疗后出现疾病进展。这些数据提示治疗时长在联合疗法与单药疗法之间可能是不同的。
4、虽然横向对比Keynote-177和Checkmate-142研究数据，提示双免联合治疗可能比单免治疗疗效更优！但从两项研究的设计角度来看，KEYNOTE-177是Ⅲ期临床对照研究，入组了307例晚期MSI-H/dMMR型结直肠癌患者，用目前的标准治疗方案做对照组，相当于是头对头比较，数据更有信服力；而CheckMate-142研究是一项Ⅱ期研究，样本量较少，仅有45例患者入组，且该项研究为单臂试验，无对照组，数据缺乏说服力！此外，从经济费用及治疗毒性角度考虑，帕博利珠单抗单药治疗更具有优势。我们也期待未来有更进一步的Ⅲ期研究来证明O+Y双免疫联合治疗的疗效！
参考文献：
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-line-immunotherapy-patients-msi-hdmmr-metastatic-colorectal-cancer
2020 ASCO