有药了!JNJ-372获得FDA授予突破性疗法,EGFR20ins不再难治!再送成堆好药任君选择

喜讯!EGFR20ins新药来了,FDA授予JNJ-372突破性疗法认定!

2020年3月11日,美国强生公司官网公布,其在研药物JNJ-6372获得FDA授予突破性疗法认定,用于治疗携带20外显子插入突变(20ins)的EGFR阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,这些患者既往接受过铂类化疗且进展。这是基于、第一阶段试验(NCT02609776)的结果的支持。随着JNJ-372吹起第一个冲锋号角,多种在研新药紧随其后,20ins突破有望!

EGFR20ins,临床一大治疗难题,JNJ-372来解!

2019/10/24

携带EGFR ex20ins患者却是EGFR基因突变群体中的特殊人群,往往对EGFR-TKIs耐药。20ins的比例占有EGFR突变中的4%-12%,却是EGFR突变中最常见的非敏感突,然而至今唯有药物获批上市,这个靶点成为了临床难题。

JNJ-6372(JNJ-61186372)是美国强生公司与丹麦Genmab公司合作,基于DuoBody平台研发的靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体。JNJ-6372能够同时抑制EGFR以及cMet的磷酸化,以及下游信号的激活,并且有较强的ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用)。

2019年ASCO大会公布了它的研究结果。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变(包括敏感突变、20ins及其他罕见突变)晚期NSCLC患者,接受JNJ-6372治疗。结果亮眼,在后线治疗中,ORR(客观缓解率)达到了28%之高,并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变,MET扩增,既往对奥希替尼耐药。

很重要的是,JNJ-6372对EGFR20ins还有起效。20ins亚组分析中,DCR(疾病控制率)居然达到100%!ORR为30%(其中2例是波奇替尼耐药的患者)。

JNJ-372在中国已经开展I期临床研究已经开展,可在一下网址查询:

https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02609776

全球肿瘤治疗领域的带头人,詹森研究和发展有限责任公司,医学博士彼得莱博维茨说:“JNJ-6372是一种新的双特异性抗体,我们认为它有可能使对当前可口服的EGFR靶向或免疫抑制剂疗法没有反应的具有外显子20突变插入的患者受益” “这一突破性的治疗指定对于我们正努力推进着的JNJ-6372在临床发展和靶向基因定义肺癌的治疗方面是一个重要的里程碑。”

六大方案初露锋芒,围攻20ins

2019/10/24

除了JNJ-372,针对20ins,目前1/2代EGFR-TKI(靶向药)的疗效有限,部分TKI只对特定的20ins亚型有效。不过,新的联合方案层出不穷,EGFR-TKI+EGFR单抗的双靶组合,及其他新要的猛攻,20ins似乎并不是坚不可摧。下表展示20ins的亚型分布及药物数据汇总,标红为具有治疗潜力的重点药物。

PR部分缓解,ORR客观缓解率,DCR疾病控制率,PFS无进展生存期,OS总生存期

1.奥希替尼

来自中山大学肺癌研究中心的张力教授团队分析了奥希替尼治疗EGFR 20 ins患者疗效的回顾性研究。研究中有6例EGFR 20-ins的NSCLC患者接受奥希替尼治疗,都是晚期肺腺癌患者,主要是女性(5/6),中位年龄为64岁。其中4例患者出现肺和胸膜的转移。患者5为脑转移,患者6为骨转移。两例患者接受奥希替尼一线治疗,其他都是≥2线治疗,且其中两例患者在奥希替尼治疗前接受过其他EGFR TKI治疗。中位随访时间为6.2个月。四例(67.7%)患者获得部分缓解(PR),两例患者(33.3%)获得稳定疾病(SD),疾病控制率100%。。而以奥希替尼作为携带EGFR 20ins患者治疗手段的II期临床试验(NCT03414814)数据报道, mPFS为3.5个月(1.6个月-未达到), 1年总生存率为56.3%。

2.EGFR-TKI联合西妥昔单抗

①与单独使用 E G F R –T K I s相比, E G F R –T K I s和西妥昔单抗的联合使用显示,可以更彻底地消耗磷酸化和总的EGFR,进而在患有L858R/T790M厄洛替尼耐药的小鼠中引起近乎完全的肿瘤消退。阿法替尼联合西妥昔单抗临床试验中,根据早期的报告示,四位携带EGFR 20外显子插入突变患者中的3例取得PR疗效, 中位PFS为5.4 个月。

②中山大学肿瘤防治中心的方文峰教授自2018年11月14日起给予该患者奥希替尼 80 mg/d+西妥昔单抗400 mg q2w治疗。治疗的第1月和第2个月 CT检查显示病灶(原发+转移)有轻微缩小,患者一般情况有改善,疗效评价为SD。安全性评价为可耐受(可见II级皮疹等)。此后奥希替尼增量为160mg/d,患者无不适主诉。联合治疗5个月后CT显示左下肺叶病灶明显缩小,评价为PR。

另外,奥希替尼联合耐昔妥珠单抗的研究也正在进行中,期待。

3.波奇替尼

Poziotinib(波奇替尼)是一种针对罕见EGFR和HER2外显子20插入突变的新型靶向药,ZENITH20 Ⅱ期试验正在评估波奇替尼单药治疗20ins的疗效,试验招募EGFR(n=50) 或 HER2 20ins(n=13)NSCLC患者,每日口服16mg波奇替尼,EGFR组和HER2组的大多数患者既往接受过铂类化疗(86%和77%)、TKI治疗(34%和15%)或PD-1/PD-L1治疗(54%和62%)。

EGFR组的44例可评估患者中,ORR为55%,经确认的ORR为43%,意向治疗人群的中位无进展生存期为5.5个月,数据截止时仍有19例患者在接受治疗,其中6例患者治疗时间超过1年。HER2组的12例可评估患者中,ORR为50%,经确认的ORR为42%,中位PFS为5.1个月,5例患者仍在接受治疗。

4.TAK-788

2019ASCO公布了EGFR20ins+经治晚期NSCLC患者用TAK-788,160mg/天治疗的研究结果。结果显示,总体ORR为43%,其中脑转患者ORR为25%,无脑转为56%。总体DCR为86%,脑转患者DCR67%,无脑转达到100%。总体人群中位PFS为7.3个月,脑转患者中位PFS为3.7m,无脑转患者为8.1m。

5.化疗

一些数据显示,化疗治疗EGFR20ins可以达到58%-63%的ORR,中位PFS为6.3个月。在无药可及的情况下,化疗仍是一个选择。

6.新型TKI

在研药不少,指日可待。

CLN-081(前身为TA S6417)是一种新型的EGFR抑制剂,针对EGF R ex20ins突变。在体
外的Ba/F3细胞株实验中, CLN-081表现出相比于野生型,对EGFR20ins更强的抑制。

DZD9008是针对EGFR及HER2 20ins突变的口服TKI抑制剂,在各种Exon20ins或罕见突
变的肿瘤细胞系中,下调磷酸化的EGFR的IC50半数抑制浓度为1 nmol/L -22 nmol/L,而在表达野生型EGFR的肿瘤细胞中调节磷酸化的EGFR的作用较弱,IC50为50>80 nmol/L。

参考文献:

1.https://www.onclive.com/printer?url=/web-exclusives/fda-grants-breakthrough-designation-to-jnj6372-for-egfr-exon-20mutant-nsclc

2. 周文盛,张伟,韩宝惠,EGFR基因20外显子插入突变在非小细胞肺癌的研究及其进展. 中国肺癌杂志 2 0 2 0年 2月第 2 3卷第 2期

3.Janssen announces U.S. FDA breakthrough therapy designation granted for JNJ-6372 for the treatment of non-small cell lung cancer [news release]: Raritan, NJ. Published March 10, 2020. https://prn.to/2Q0EhsA. Accessed March 10, 2020.

4.Haura EB, Cho BC, Lee JS, et al. JNJ-61186372 (JNJ-372), an EGFR-cMet bispecific antibody, in EGFR-driven advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2019;37(suppl 15; abstr 9009). doi: 10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9009

5.Cancer Genome Atlas Research N. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma. Nature, 2014, 511(7511):543-550. doi: 10.1038/nature13385

6.Riess JW, Gandara DR, Frampton GM, et al. Diverse EGFR exon 20 insertions and co-occurring molecular alterations identified by comprehensive genomic profiling of NSCLC. J Thorac Oncol, 2018, 13(10): 1560-1568. doi: 10.1016/j.jtho.2018.06.019

7. Hirano T, Yasuda H, Tani T, et al. In vitro modeling to determine mutation specificity of EGFR tyrosine kinase inhibitors against clinically relevant EGFR mutants in non-small-cell lung cancer. Oncotarget, 2015, 6(36): 38789-38803. doi: 10.18632/ oncotarget.5887

8. Yang M, Xu X, Cai J, et al. NSCLC harboring EGFR exon-20 insertions after the regulatory C-helix of kinase domain responds poorly to known EGFR inhibitors. Int J Cancer, 2016, 139(1): 171-176. doi: 10.1002/ijc.30047

9. Yasuda H, Park E, Yun CH, et al. Structural, biochemical, and clinical characterization of epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutations in lung cancer. Sci Transl Med, 2013, 5(216): 216ra177. doi: 10.1126/scitranslmed.3007205

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