EGFR突变用PD1后肿瘤完全消失！免疫治疗用得巧，EGFR患者照样获益！
EGFR突变一直是PD1治疗的禁地。肺癌EGFR阳性用免疫治疗容易引起超进展、不良反应加重，并且疗效低。就算是在靶向药用尽后，指南也未推荐可以用免疫治疗。不过，随着临床实践的积累及研究者的挖掘，在特定情况下，免疫治疗同样可以让EGFR患者获益。近期就报道了这么一篇好案例，一起看看。
个案分享
2019/10/24
病史
患者女，39岁，轻吸烟者（每年5包），由于背痛加重入院。脊柱MRI显示：L2和L5处肿瘤病变，L2处骨折。CT显示左上叶肺部肿瘤，肝和肾上腺转移。脑MRI发现10mm左侧额叶皮质下病变和局部水肿。行病理活检诊断为晚期肺腺癌。基因检测：血检发现EGFR的Exon-19缺失，进一步分析确认了EGFR19del和PDL1表达阴性缺失。PET/CT：65mm肺肿块与卫星淋巴结和纵隔、肺门和颈部腺病有关，还有肝脏、右肾上腺、额叶左脑和骨转移瘤。
治疗经过
1. 诊断后，患者开始口服EGFR靶向药（TKI）阿法替尼，同时使用局部放疗SBRT以控制左额脑转移。
2. 六周后，病人左上臂疼痛，水肿和颈部体积增大。超声显示左颈内静脉深静脉血栓形成，第二次扫描颈部和左侧锁骨上淋巴结病增加，并有新的继发性淋巴结病。同时，肝转移和肺部病变减少。
3. 三周后患者表现为腹痛，厌食，乏力。MRI显示肝转移进展和继发性淋巴结病增加。尽管使用TKI治疗，依然在3个月内就出现肿瘤进展，鉴于疾病发展迅速，遂行第二次颈部活检证实了NSCLC腺癌。行NGS检测比较了诊断时和进展后的颈部活检（分别为2018年3月及5月）。两次活检均显示EGFR扩增，EGFR-19缺失和低TMB。然而，第二次活检还发现了新的基因改变，包括KIT、FGFR1、PDGFRA、KDR扩增，值得注意的是无T790M。
4. 进展后，患者开始了PD1单抗K药（可瑞达）加化疗。同时使用SBRT治疗锁骨上转移（40Gy，5次分割）和脊柱病变（8Gy1次分割，姑息性）。
5. 经过4个周期治疗后，肺部、肝脏及脊柱肿瘤明显缩小，疗效评估达到了完全缓解（CR）！脑MRI未见病灶或新发转移。EGFR突变的液体活检为阴性。患者继续用K药+培美曲赛，目前已经持续缓解了将近一年。
治疗路线图
图A为阿法替尼治疗前后的肿瘤变化。图B为肿瘤活检结果。图C和D为NGS检测下的阿法替尼耐药前后基因谱改变。
案例解析：EGFR与PD1之间的纠葛
2019/10/24
1. 患者对EGFR靶向药的疗效欠佳，治疗2个月就出现进展。这可能提示TKI效果不好的患者可以尝试免疫治疗。关上这道门，却打开另一扇窗。既往也有其他类似的案例报道，用PD1效果也不错，如下。
EGFRL858R突变晚期肺腺癌患者2016年7-9月阿法替尼治疗耐药后，多线化疗。图a为多线治疗后左下肺叶有7cm大小占位，图b显示T药治疗4周期后肿瘤明显缩小，图c为T药治疗18周期后肿瘤进展，图d为K药治疗4周后达到CR。
2. 患者的免疫药物并非单独使用，而是联合了放疗及化疗。多项研究显示，放疗除了可以控制局部病灶，还能引起全身的免疫性反应，发挥“远隔效应”，增强PD1的治疗效果。因此，EGFR靶向药用尽后，想尝试PD1，联合是个首先可以考虑的方案。
3.最后再推荐几类更有可能从PD1治疗获益的EGFR突变人群。当然还是强调，EGFR突变患者一定要靶向治疗先行，免疫治疗在耐药后才考虑。
①抽烟患者用PD1的疗效比更好
一线意大利大数据（n=1588例非鳞NSCLC）研究显示，EGFR突变患者后线使用O药治疗时，不抽烟患者的ORR（客观缓解率）只有1.9%，而抽烟患者的ORR可以达到20.6%。因此，抽烟或是PD1治疗EGFR突变患者的良性预测因素。
②PDL1表达越高，疗效越好
ATLANTIC研究中，使用PDL1单抗I药（英飞凡）后线治疗晚期NSCLC患者。队列一为EGFR/ALK阳性患者，PDL1表达≥25%的三线治疗ORR可以达到12.2%，而PDL1低表达患者只有3.6%。
③肿瘤浸润免疫细胞的PDL1表达
研究显示，PDL1表达阳性的肿瘤浸润免疫细胞（包括巨噬细胞）的存在是与PDL1单抗的更佳治疗疗效有关（包括肺癌）。一例EGFR突变患者在后线用PD1单抗O药成功获益，虽然肿瘤PDL1表达为阴性，但其M2巨噬细胞的PDL1表达为阳性，可点击链接查看。
④EGFR罕见突变
EGFR敏感突变（19del，L858R）用靶向药效果佳，但部分罕见突变并无法从TKI治疗获益，有研究提示其用PD1的疗效优于敏感突变。一例EGFR罕见突变肺癌患者（G719S和L861Q）在尝试了阿法替尼治疗后，使用了K药治疗持续1年以上，无严重不良反应。
参考文献：
1. Gonzalo Pizarro et al. Case Report: Complete response to immunotherapy plus chemotherapy following an unusual clinical response to Afatinib and stereotactic radiosurgery in a metastatic
EGFR-mutant NSCLC patient. Clinical Lung Cancer. 2020
2. Maximilian Johannes Hochmair et al. Successful immune checkpoint inhibition in an EGFR-mutant
lung cancer patient refractory to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor treatment.2020
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