简化！PDL1一个月用一次即可！ I药4周固定剂量疗法被FDA纳入优先审评！PDL1已展全癌种局面
// 前言：
///
目前在中国获批上市的免疫药物已经高达八种，但用法均为两周/三周一次，且大多药物剂量均基于体重基数。今日，阿斯利康官网首曝，PDL1单抗度伐利尤单抗（I药）4周固定剂量方案治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌已被FDA纳入优先审评。从以往的每两周给药一次，10mg/kg，简化为每四周给药一次，每次固定剂量1500mg。用量周期的固定及延长，临床疗效未受影响，但为肿瘤患者的免疫用药带来更大的临床便利，入院次数明显减少、避免药品损失。这一认定似乎也在提醒我们PD1/PDL1免疫药物有别于靶化的药物代谢半衰期规则，在免疫用药上我们可能还会有更多的发挥空间！
此次FDA将I药4周固定剂量方案治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌纳入优先审评，是基于2020ASCO更新的CASPIAN研究结果。
CASPIAN研究：提升小细胞肺癌生存的里程碑研究！4周固定剂量用法可行！
过去30年中，ES-SCLC公认的一线标准治疗方案为依托泊苷联合卡铂或顺铂（EP）方案。该方案虽然有效率较高，但有效持续时间短，患者多在开始接受EP方案治疗6个月内复发，中位OS约为10个月。十余年OS数据鲜有突破！直至CASPIAN研究的化免方案引入打破禁锢！
CASPIAN研究入组了既往未接受过治疗的广泛期小细胞肺癌患者，随机1:1:1分配成三组：(1)D+EP组：度伐利尤 1500mg + EP q3w治疗4周期，然后度伐利尤 1500mg q4w维持治疗直至肿瘤进展；(2)EP组：EP q3w化疗4~6周期，然后选择性给予PCI治疗；(3)DT+EP组：I药 1500mg + Tremelimumab 75mg + EP q3w治疗4周期，然后I药1500mg q4w维持治疗直至肿瘤进展。研究的主要终点为OS。
结果显示：生存时间OS上，D+EP 对比单纯EP化疗，中位OS显著延长，分别为12.9：10.5个月 ，死亡风险降低了25%，具有明确统计学差异HR=0.75，P=0.0032。最新统计的2年生存率显示，接受化免联合治疗的22.2%的患者2年尚存活，而EP化疗组仅为14.4%！D+T+EP组虽有延长，但无统计学差异。化免联合也被全球公认为晚期小细胞肺癌的一线标准治疗！
PDL1单抗，不一样的免疫药物！
PDL1单抗与PD1虽同为免疫检查点抑制剂，但在药物机理上存在区别。PDL1单抗占据了PDL1蛋白的结合位点，不仅阻断了PDL1和PD1的结合，同时也阻断了PDL1和B7的结合，而B7在T细胞的功能抑制和细胞因子生成中也起到负性调控作用，PDL1单抗实现双重阻断。
其次，PDL1单抗不影响PDL2和PD1的结合，保留了该通路的正常活性，保持免疫自稳，降低了自身炎症反应的发生率。特别是间质性肺炎的发生率。形成了独具一格的“PDL1”免疫药物！
I药度伐利尤单抗挑战“肺肝乳肠”各大癌种
1.PACIFIC研究，改变了Ⅲ期不能手术肺癌患者的治疗模式，生存率大幅提升！
在初诊时约有30%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者已为Ⅲ期，其中近一半属于手术不可切除。既往对于不可切除的Ⅲ期NSCLC的标准治疗方案为含铂类双药联合方案的同步放化疗（CRT），但5年总生存仅为15-30%。PACIFIC III期研究结果的公布，治疗格局彻底改变。
研究纳入不可切除Ⅲ期NSCLC，行同步放化疗（≥2周期同步化疗）后无进展者。总共拟入组713例，在同步放化疗后1-42天进行2：1的随机分组，进入治疗组（N=476）和对照组（N=237），治疗组接受I药治疗（10mg/kg q2w，共12个月），对照组接受安慰剂治疗。首要研究终点为PFS和OS。
结果显示：
（1）2018年WCLC公布的结果显示，I药巩固免疫治疗与安慰剂治疗mPFS分别为17.2个月和5.6个月，I药降低了49%的进展风险（HR 0.51，95%CI0.41-0.63，p＜0.0001）。
(2)2019年ASCO更新的PACIFIC研究结果表明，应用I药组对Ⅲ期不可切除的NSCLC放化疗后患者进行巩固治疗，3年OS率高达57%。
这进一步证实了PACIFIC方案可以给该患者群带来长期获益，为此类患者的标准治疗方案。另外，由于免疫治疗的特殊性，既往PD-1/PD-L1抑制剂的长期OS随访均出现了“长尾效应”。在3年随访以后，I药组患者的OS曲线愈发趋于平缓，让人们对于5年生存率更加期待。PACIFIC研究，真正让III期患者看到了“治愈肺癌”的曙光。
2. ATLANTIC研究：I药三线治疗EGFR/ALK突变阳性肺癌患者有效，填补数据空缺！
肺癌三线的免疫数据一直空白，直至2018年I药在The Lancet Oncology上发表了一项2期临床研究 ATLANTIC试验，评估了I药单药用于三线及以上NSCLC治疗的疗效。更可贵的是，研究按照EGFR/ALK突变与否及PDL1表达高低，进行了亚组设置，分为三个队列：①EGFR+/ALK+，PDL1≥25%；②EGFR/ALK阴性，PDL1表达不限；③EGFR/ALK阴性，PDL1≥90%。
2018年公布了最初的ORR结果，队列2的ORR16.4%，队列3的ORR可以高达30.9%。在EGFR/ALK+的队列1中，PDL1≥25%的患者在后线治疗也有12.2%的有效率。初次显示了EGFR/ALK阳性患者后线使用免疫的有效性。但是亟待OS结果的情况。
今年Clinical LUNG CANCER最终公布了ATLANTIC研究的OS数据， 结果令人惊喜。截至文章截稿，444名患者中有328名（73.9％）死亡。大多数死亡（306， 93.3％）是由疾病进展导致的。
（1）队列一中，对于EGFR+/ALK+患者，PD-L1≥25％患者mOS为13.3个月，12个月OS率为53.3%，24个月OS率为40.7%；PD-L1<25％患者mOS为9.9个月，12个月OS率为40.4%，24个月OS率为14.7%。
（2）队列二中，对于EGFR-/ALK-患者，PD-L1≥25％患者mOS为10.9个月，12个月OS率为47.8%，24个月OS率为24.2%；PD-L1<25％患者mOS为9.3个月，12个月OS率为34.5%，24个月OS率为18.1%；
(3) 队列三中，对于EGFR-/ALK-、PD-L1≥90％患者，mOS为13.2个月，12个月OS率为51.8%，24个月OS率为39.1%。
研究结果不仅证实了不管EGFR / ALK突变，无论PDL1表达高低，均有不错的OS数据，而PDL1在各亚组始终具有绝对的生存疗效指导价值。证实了靶化免序贯在EGFR/ALK突变患者的可行性，也给出了免疫三线的疗效数据，填补空白！
3. 攻占尿路上皮癌二线地位 五大免疫药物I药OS最长！
膀胱癌拥有较高的TMB，免疫检查点抑制剂在具有高PD-L1表达的肿瘤和具有高体细胞突变负荷的肿瘤中疗效活跃。目前已有5种免疫检查点抑制剂在尿路上皮癌相继获批上市，均用于铂类化疗进展的尿路上皮癌。根据2017ASCO大会数据，分析PD-L1与尿路上皮癌免疫疗效的相关性，发现在durvalumab、atezolizumab和avelumab研究中，PD-L1高表达/阳性比PD-L1低表达/阴性的ORR更高。对于PD-L1高表达/阳性患者，durvalumab的ORR最高，达到27.6%。在不区分PD-L1状态的总体人群中，nivolumab的ORR最高，达到24.4%。
对于中位生存时间，durvalumab的OS最长，达到18.2个月。安全性方面，也是durvalumab较优，3-4级的不良反应发生率仅为6.8%。
4. 双免D+T挑战肝癌，一线OS长达18.7m！
该研究是一项多中心、随机、双盲的临床试验，旨在评估PD-L1单抗Durvaluamb（德瓦鲁单抗,I药）联合CTLA-4单抗tremelimumab（T药）治疗晚期肝细胞癌的疗效、耐受性和生物学活性。该试验设计的第三部分共纳入332名患者，分为四组，如下，该试验的主要研究终点是安全性。
1. T300+D组 （n=65）：患者使用300 mg T药+ 1500 mg I药 1个疗程后使用I药 [Q4W]
2. T75+D组（n=45）：患者使用75mg T药+ 1500 mg I药4个疗程后使用I药 [Q4W]
3. 单药D组（n=64）：患者使用1500 mg（Q4W)
4. 单药T组（n=33）：患者使用750 mg（Q4W).
试验结果（T300+D组VS T75+D组VS单药D组VS单药T组）：
1、mOS为18.7 (10.8-NR)vs11.3 (8.4-14.6) vs 11.7 (8.5-16.9) vs 17.1个月(10.9-NR)，2、ORR为22.7% (13.8-33.8) vs 9.5% (4.2-17.9) vs 9.6%(4.7-17.0) vs 7.2%(2.4-16.1)，3、3/4级不良反应为35.1% vs 24.4% vs 17.8% vs 42.0%
5. I-SPY2研究：靶免联合围手术期治疗乳腺癌 ORR翻倍!
I-SPY2是一项多中心、2期临床试验，研究纳入了II/III期HER2阴性的高危乳癌患者，所有患者整体治疗计划为术前新辅助+手术+术后辅助的治疗方式。研究分为2组，73例HER2阴性（其中21名为HR阴性，52名为HR阳性）患者接受每4周1次的度伐利尤单抗1500mg×3，奥拉帕利100 mg每天2次，第1-11周，紫杉醇80 mg/㎡/周×12（DOP），然后阿霉素/环磷酰胺（AC）×4，对照组299名HER2阴性患者，仅接受每周紫杉醇 80mg/㎡ ×12, 然后AC×4。主要研究终点为pCR（病理性完全缓解）。
结果显示：
72例患者完成手术治疗并可评估是否pCR。最终结果显示，单纯紫杉醇的新辅助治疗组的pCR率为20%，度伐利优单抗+奥拉帕利+紫杉醇的pCR率为35%，提升近一倍的完全缓解率。
6. I药联合T药治疗MSS型结直肠癌有希望！
该研究一共纳入180例患者，随机分至治疗组（I药+treme）和对照组（最佳支持治疗）。结果发现，治疗组的的中位OS为6.6 m，对照组中位OS中为4.1 m；中位PFS分别为1.8mos和1.9mos；DCR分别为22.6% vs 6.6%(p=0.006)。在166例MSS患者中，OS的HR为0.66(p=0.024)。在MSS患者中，以TMB值 20 mts/mb将患者分为高TMB组和低TMB组，而高TMB患者接受该方案治疗获益更大。
PD-L1单抗联合CTLA单抗治疗方案能显著提高结肠癌患者总生存时间，这也是报告的首个双免疫治疗联合方案有助于晚期结肠癌患者预后。
I药做为经典的PDL1单抗，在肺癌、尿路上皮癌等多癌种中展现突出的的治疗疗效，本次又将固定剂量、四周给药治疗NSCLC和膀胱癌，疗效给药双管齐下，相信未来，会创造更多奇迹。
参考文献：
1. https://www.targetedonc.com/view/fda-grants-priority-review-to-fixed-dose-durvalumab-in-nsclc-and-bladder-cancer
2. Gray JE, Villegas A, Daniel D, et al. Three-year overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC—update from PACIFIC. Journal of Thoracic Oncol. 2019;14(2):288-293. doi: 10.1016/j.jtho.2019.10.002
3.I-SPY2 Trial Consortium, Yee D, DeMichele AM, et al. Association of Event-Free and Distant Recurrence-Free Survival With Individual-Level Pathologic Complete Response in Neoadjuvant Treatment of Stages 2 and 3 Breast Cancer: Three-Year Follow-up Analysis for the I-SPY2 Adaptively Randomized Clinical Trial [published online ahead of print, 2020 Jul 23]. JAMA Oncol. 2020;e202535. doi:10.1001/jamaoncol.2020.2535
声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。
文章转载、媒体合作请联系小编：p88128812