精彩案例分享：ALK脑/脑膜转移危急病情成功逆转！
脑转移是基因突变的肺癌患者相比其他类型患者更容易出现的临床恶性事件。在ALK阳性的非小细胞肺癌患者中，有大约30%-50%患者会出现脑转移，这些患者的预后转归非常差。而据检测，克唑替尼脑脊液中的浓度仅为血药浓度的0.26%。因此，一线克唑替尼耐药的患者往往表现为发生在脑部的转移进展。因此在ALK药物的研发和评价中，对于脑转移（脑实质和脑膜转移）的控制率是非常重要的参考点。今天，为大家分享2例发表在外文[1-2]的凶险脑转移国内案例挽救过程，以及一项针对ALK脑转的重点研究结果。助力ALK患者对脑转移的预防和治疗。
案例一[1]：
ALK脑实质转移管控
2019/10/24
发病情况
2011年3月，一57岁男性抽烟患者，无任何症状，因左肺占位病变入院诊治。入院后进行了左上肺根治切除和纵膈淋巴结清扫术。随后病理检查结果为高分化左肺腺癌，淋巴结为肿瘤阴性。患者术后未进行化疗。2012年11月，B超发现左腋窝淋巴结增大，胸部CT显示左侧胸膜多发结节，两者疑似肿瘤转移病灶。
一线治疗：术后出现转移，用化疗+贝伐单抗
医生对增大的腋窝淋巴结进行切除，病理检查显示为低分化腺癌。经明确出现肿瘤晚期转移的情况后，患者一线接受培美曲塞+顺铂+贝伐单抗（抗血管生成药）治疗，疗效良好。
图A和B为CT发现左上肺叶有2.0x1.5cm大小的不规则病变。图C为左肺病理检测显示中至高分化腺癌，图D为左侧腋窝淋巴结病理显示转移性低分化腺癌。
二线治疗：发现ALK阳性，用克唑替尼2年后出现有症状脑转移
2013年3月，左腋窝淋巴结的FISH分子检测发现ALK阳性，因此患者开始口服第1代ALK-tki（靶向药）克唑替尼250mg/天。患者耐受性良好，病情胸部CT显示肿瘤病灶数量和体积也未增大。克唑替尼治疗两年后，患者突然出现头痛，头颅MRI发现多发脑病灶，考虑为脑转，克唑替尼治疗失败。
三线治疗：改用2代ALK抑制剂塞瑞替尼病情迅速控制，PR状态超过两年以上
患者在三线治疗使用第2代ALK-tki塞瑞替尼，剂量为450mg/天。换药后，病情好转，特别是MRI显示颅内病灶数量明显的减少，达到部分缓解（PR）。医生对既往切除的左肺组织进行了FISH检测，发现ALK阳性及EGFR突变。截至文章发表，患者仍在继续塞瑞替尼维持，并且已经持续了超过25个月颅内和颅外都未出现肿瘤进展。
上图为塞瑞替尼治疗前后的头颅MRI结果。图A和C显示，在接受塞瑞替尼钱，脑部出现多处病变。图B和D显示接受塞瑞替尼治疗后，脑病灶明显减少。
案例二[2]：
ALK脑膜转移管控
2019/10/24
ALK重排，一线用克唑替尼，7个月后耐药
一56岁男性非吸烟患者，因右锁骨上淋巴结肿大一个月，行CT和组织活检确诊为晚期肺腺癌，伴肝和骨转移。免疫组化及FISH检测结果为ALK重排阳性。患者在一线先使用了克唑替尼，达到PR，但7个月后疾病进展，肝脏活检免疫组化结果为ALK重排。
二线和三线化疗都失败，情况极度恶化，出现脑、脑膜和硬膜下髓外转移
患者进行了NGS二代测序，遗憾的是并未发现ALK耐药性突变，遂进行了2周期的培美曲赛+顺铂化疗，肿瘤继续进展。2015年8月，患者情况迅速恶化，体能评分（ECOG PS）到达了4分，出现恶心、呕吐、腹泻、尿潴留、双下肢肌力下降伴痛觉过敏。头颅MRI显示脑部多发转移灶，伴有脑膜转移，同时脊柱MRI显示多个髓外硬膜下结节，诊断为脑转移、脑膜转移和硬膜下髓外转移。由于体能较差，未做脊髓穿刺活检。
使用塞瑞替尼后，体能恢复，颅内外病灶效果都很显著
患者接受塞瑞替尼750mg/天治疗，耐受性良好，无3-4级不良反应。服药后在缓解，ECOG PS为3，治疗4周后MRI显示颅内外及脊髓内病灶均有改善，达到PR。
图a和b分别为使用塞瑞替尼前后的脊髓内病灶变化
脑实质转移和脑膜转移是ALK阳性患者极易发生的临床恶性事件。以上两个案例为我们展示了二代ALK抑制剂相较一代在脑转移患者的不同获益。今年的ESMO（欧洲肿瘤大会）大会上，也首次公布了 ALK史上第一个针对有症状脑转移患者作为研究对象的ASCEND-7结果。
唯一“专治”有症状、进展期的脑/脑膜转移的ASCEND-7研究解读[3-4]
2019/10/24
ASCEND-7 II期研究纳入了唯一针对进展期和有神经系统症状的脑部和/或软脑膜的ALK+ NSCLC患者，使用塞瑞替尼750mg/天治疗。
一共纳入了156例患者，分为5组，ARM1-4为脑转移患者，ARM5为脑膜转移，如下：
ARM1：接受过脑部放疗及ALK-tki；
ARM2：未接受过脑部放疗，接受过ALK-tki；
ARM3：接受过脑部放疗，未接受过ALK-tki；
ARM4：未接受过脑部放疗及ALK-tki；
ARM5：纳入脑膜转移（LM）患者。
大多的临床试验都将有症状/活跃的脑转移患者排除在外，如临床研究 ASCEND-4、Alex、profile1014。因为这部分人群的预后较差，经多线治疗，治疗会增加难度。若非干预治疗，中位OS仅4个月。所以这对药物疗效是较高的挑战。
1. 脑实质转移患者有效率：
（1）全身有效率：ARM1-4的主要研究终点全身ORR（客观缓解率）分别为35.7%、30.0%、50.0%及59.1%，关键次要研究终点全身DCR（疾病控制率）分别为66.7%、82.5%、66.7%及70.5%。ARM1-4的中位DOR（缓解持续时间）分别为10.8个月、12.8个月、未达到及9.2个月。
（2）颅内有效率：ARM1-4的颅内ORR（包括可测量及不可测量脑病灶）分别为26.2%、20.0%、16.7%及40.9%，DCR为71.4%、85.0%、75.0%及75.0%，中位DOR为9.2、10.1、未达到及8.1个月。
（3）对于有可测量脑转移灶患者有效率：ARM1-4的ORR为39.3%、27.6%、28.6%及51.5%，DCR为75.0%、82.8%、85.7%及75.8%。中位DOR为9.2、10.1、未达到及7.5个月。
ASCEND7研究对症状性脑实质转移患者的颅内颅外有效率
上述数据给我们提供了很多有力的数据及鼓舞：
（1）脑转移患者的颅内疾病控制率都能维持在70%以上。稳控活跃脑转移病灶。
（2）对于有可测量病灶的脑转移患者，有效率都在27%以上，疾病控制率都在75%以上，能有效控制肉眼可见病灶的大小。
（3）全身和颅内的疾病控制率都保持66%以上的高水平，对于肺癌患者的颅内外病灶控制力更强
（4）无论是否放疗过，对于既往未使用过ALK靶向药的患者，赛瑞替尼的疗效更高。[3-5]提示赛瑞替尼更应向一线治疗上推广，减少脑转的发生，增加已脑转患者的疗效
2. 无进展生存时间PFS
患者的全身中位PFS（无进展生存期）分别为7.2个月、5.3个月、未达到及7.9个月。ARM1的中位OS（总生存期）为24个月，其他组都未达到。活跃期的脑转移患者可以达到2年及以上的生存时间，实在不易。
3. 脑膜转移患者的有效率：
针对脑膜转移人群，传统治疗OS 仅有1-3个月。ARM5入组基线患者既往有88.9%接受过克唑替尼治疗，61.1%做过放疗。在如此患者基线糟糕的基线水平下，经过多线治疗，预后带来了难度。
但是，ASCEND-7研究的数据表明塞瑞替尼治疗预后更差的软脑膜转移患者依然有着显著的获益，ARM5患者的mPFS：5.2个月（1.6，7.2）；mDOR，5.5个月（3.7，9.9）
mOS（95% CI）：7.2个月（1.6，16.9），比既往未经选择的NSCLC患者的经验治疗数据更长（1-3个月），增加了近2倍的OS时间。
4. 2019年 ESMO大会NEWSLETTER对ASCEND-7做出了评价[3]：
ASCEND-7研究之前没有专门塞瑞替尼脑部疗效的研究，A7结果奠定了塞瑞替尼脑转移的人群有效的地位；ASCEND-7支持在脑放疗前使用ALK抑制剂治疗活动性脑转移，从而延缓放疗及其潜在的长期副作用；ASCEND-7是750mg空腹的数据，450mg随餐口服耐受性更佳，结果更值得期待。
总 结
2019/10/24
以上2例ALK真实案例，以及 ASCEND-7研究结果，都为ALK患者朋友展示了在脑转移特别是症状性脑转移患者中2代ALK抑制剂的强效控制力。目前，ASCEND-7研究[3]证实塞瑞替尼在有脑膜转移的ALK阳性患者的有效性（PFS 5.2m, OS 7.2m）。此研究数据说明了塞瑞替尼在脑转移中的治疗效用，放疗要放到靶向治疗之后，延缓了放疗时间，同时放疗不影响塞瑞替尼的疗效。ASCEND-7研究使用750mg，ASCEND-8研究[6]使用剂量450随餐，疗效和耐受性更佳，结果更值得期待。同时，随着2代ALK抑制剂的医保上线，也提示我们在进行ALK治疗时，患者在治疗获益的同时，将进一步减轻负担。
参考文献：
1. Zhouyu Zhu, Ying Chai et al. Crizotinib resistance overcome by ceritinib in an ALK-positive non-small cell lung cancer patient with brain metastases A case report.2017
2. Yan Xu, Wei Zhong, Minjiang Chen et al. ALK-rearranged lung cancer with intradural extramedullary spinal cord metastases responding to ceritinib treatment: A case report.2017
3. EFFICACY AND SAFETY OF CERITINIB IN ALK-POSITIVE NONSMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC) PATIENTS WITH LEPTOMENINGEAL METASTASES (LM): RESULTS FROM THE PHASE II, ASCEND-7 STUDY.2019 ESMO
4. Laura QM Chow,1 Fabrice Barlesi,2 Erin M. Bertino, et al. RESULTS OF THE ASCEND-7 PHASE II STUDY EVALUATING ALK INHIBITOR (ALKi) CERITINIB IN PATIENTS (PTS) WITH ALK+ NON-SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC) METASTATIC TO THE BRAIN.2019 ESMO
5. Soria JC, Tan DSW, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study.
6. Cho BC, Kim DW, Bearz A，et al. ASCEND-8: A Randomized Phase 1 Study of Ceritinib, 450 mg or 600 mg, Taken with a Low-Fat Meal versus 750 mg in Fasted State in Patients with Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-Rearranged Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer (NSCLC).
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