RELN基因杂合突变致常染色体显性遗传颞叶外侧癫痫
一、病例
先证者男性，22岁，学生，籍贯山东。因“双耳短暂嗡鸣1个月，加重伴全身抽搐半个月”于2019年9月12日就诊于山东大学齐鲁医院神经内科门诊。父母为非近亲结婚。患者为足月顺产，出生时身长、体重、头围均在正常范围内，自小发育与同龄人无异常。年幼时无惊厥史，无头痛、脑炎、外伤史。患者于2019年8月无明显诱因突然出现双耳嗡嗡声，持续时间10余秒，自行好转，未诉有其他不适，未予重视。约半个月后某天夜晚睡眠中再次出现双耳的嗡嗡声，声音逐渐增大，伴头部不适感，继而出现呼之不应，四肢抽搐，双目上视，牙关紧闭，口吐白沫，全身发绀，持续2~3 min自行缓解，清醒后留有头痛，仅能记起发作早期的听觉症状。就诊于当地医院，行脑电图及头颅MRI未见明显异常，血化验指标如肝肾功能、血常规、血生化等均未见异常，给予卡马西平（100 mg，每日2次）治疗。患者服药后2 d出现头晕症状，故就诊于我科。
患者一般情况：身高174 cm，体重65 kg。神经系统体检未见阳性体征。行脑电图检查，未发现明显异常。再结合患者头颅MRI未见异常及未有异常既往史，可初步排除继发性癫痫。追问病史，患者父亲在20岁左右时曾有过类似发作性双耳嗡嗡声，偶有继发出现意识丧失及肢体的抽搐情况（继发全面强直-阵挛性发作），当地医院诊断为癫痫，口服托吡酯（75 mg，每日2次）治疗，未再出现癫痫发作。
二、基因检测及突变分析
经全外显子测序及染色体拷贝变异分析，并采用聚合酶链反应-Sanger 测序对可疑变异进行家系验证。患儿检测到RELN基因的NM-005045：c.6068T>C存在杂合突变，其父亲的RELN基因为同一位点的杂合突变，并经过Sanger测序验证，得出患者基因突变来自父亲。母亲基因型正常，为野生型。该基因经生物信息学预测软件SIFT、Polyphen-2、Mutation Taster预测该变异具有致病性。结合临床表现，确诊为家族性颞叶癫痫7型，属于ADLTE。
对其家系进行询问，发现除其父亲外，未见其他人有类似症状。由于患者服用卡马西平出现不良反应，故换用左乙拉西坦（500 mg，每日2次）治疗，通过随访发现患者服药后未诉不适。在随访的4个月中，未再有癫痫发作症状，药物治疗后控制较好，期间复查脑电图未见异常。
常染色体显性遗传颞叶外侧癫痫（autosomal dominant lateral temporal lobe epilepsy, ADLTE）也称伴听觉特征的常染色体显性遗传部分性癫痫（autosomal dominant partial epilepsy with auditory features），遗传方式为常染色体显性遗传伴不完全外显性。其临床特征与普通颞叶癫痫有所不同，多为少年或成年早期发病，表现为伴有听觉先兆或癫痫性失语的局灶性发作，可继发全面强直-阵挛性发作，发作间期脑电图多无异常，头颅MRI多正常，对抗癫痫药物治疗敏感，临床预后较好。
Michelucci等［6］对33个ADLTE家系的127例患者发作类型进行了分析，发现伴有明显听觉先兆的局灶性发作最常见，整个研究中继发全身性发作占86%，还指出部分ADLTE继发全面强直-阵挛性发作一般为散发性的，多在睡眠期间发生。该患者于成年早期首次发病，发作时主要表现为以典型的听觉症状为主的简单部分性发作。其中1次夜间出现听觉先兆后继发全面强直-阵挛性发作，持续2~3 min自行缓解。患者父亲发作形式与患者相似，由此分析，该患者及父亲的临床表型及发病特点与既往文献所报道的ADLTE的特征相符。有报道称发作间期脑电图多无异常表现，少数可为颞叶癫痫样异常（主要为颞区的尖波或慢波）。有研究者发现ADLTE患者影像学检查多无异常，特别是无明显海马硬化。
RELN基因位于7q22.1，由65个外显子组成，主要在脑中表达。根据遗传方式不同，其杂合突变可能导致ADLTE(MIM: 600512), 而纯合突变则会导致小脑发育不全（LCH，MIM: 257320）RELN基因编码具有丝氨酸激活酶活性的分泌型蛋白reelin（一种由3 460个氨基酸组成的巨大的分泌蛋白），出生后主要由脑内的GABA能神经元分泌［13］，在胚胎发育时期参与神经元迁移和大脑皮质、海马、小脑等高度层状结构形成的过程，而在成年人中枢神经系统中则发挥调控突触可塑性的作用［17, 18, 19］。RELN基因突变会影响蛋白结构域的正确折叠，导致RELN基因重复序列的马蹄样结构改变（与reelin蛋白的功能密切相关），最终显著降低血清及脑中的reelin蛋白的水平，使神经元突触分子缺陷，导致功能改变，成为ADLTE发生的基础。ADLTE对药物治疗敏感，传统或新型抗癫痫药物（即使为低剂量）大多数能很好地控制发作，但停用抗癫痫药物后少数患者复发。
来自中华神经科杂志, 2020,53(08) : 582-586