00.胃炎、胃溃疡治疗特效方法：从胃黏膜保护做起.

导语：近年来，胃黏膜保护及修复在胃疾病的治疗中受到越来越多的重视。在2019年慢性胃炎基层指南中指出，增加黏膜防御能力，促进损伤黏膜愈合是治疗基础。消化内科门诊常见的与胃黏膜损伤相关的疾病如慢性胃炎、胃溃疡等，在治疗的过程中，胃黏膜的损伤修复是其中的基础治疗，胃黏膜保护剂是基本，把这个基本治疗作为“1”，其余的N种作用机制不同的药物与胃黏膜保护剂联合应用可充分发挥临床效果，“1+N”便组成了临床治疗中可以依据患者不同情况自由组合的治疗方案。针对“1＋N方案”已经开展了相关的病理研究以及临床试验。接下来，让我们一起走进“1＋N方案”，看看到底这种方案对于慢性胃炎、胃溃疡发挥什么样的作用。

人体内的炎症因子开始发挥作用，它是人体自身的一种防御反应，可以保护我们的胃部免受幽门螺杆菌的进一步侵害。但，如果炎症反应过度，胃部则会遭到反噬，从而将引发严重疾病。由此可见，幽门螺杆菌并不是导致胃病发生的直接因素，而是刺激了炎症因子过度反应，继而引起如消化性溃疡、慢性胃炎，甚至胃癌等疾病。

一、 胃黏膜修复到底有多重要？

研究发现，慢性胃炎导致的长时间黏膜组织损伤是导致胃癌的罪魁祸首。在胃癌发生的Correa模型中，Hp感染引发的胃黏膜炎症，在没有足够治疗干预的情况下，将逐步进展至萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生、最终导致胃腺癌。

一项回顾性研究对某院消化内镜中心2001~2011年共234例萎缩性胃炎患者在0.5年、1年、2年、5年、10年进行随访，分析异型增生的发生率。结果发现，病程为10年以上的萎缩性胃炎患者，异型增生发生率高达40%以上（研究结果如图1）。

上图在慢性胃炎及消化性溃疡的诊疗指南中，对于两者的治疗目标均涉及了需要改善胃黏膜组织学，也均提及了应用胃黏膜保护剂。

二、 以黏膜保护为基础的“1＋N方案”具体有哪些组合，获益如何？

黏膜组织的修复是治疗消化相关疾病的基础，一方面可以改善胃黏膜炎症反应，另一方面则会修复黏膜组织，将胃黏膜保护剂作为其中的基础“1”，联合其他N多种可以缓解症状的药物则更有利于胃黏膜的修复及胃疾病的治疗。“1＋N方案”从病理机制而言是符合胃黏膜疾病修复与症状改善双方面要求的治疗方案（如下图）。

1.     1＋PPI 组合.

“1＋PPI”指黏膜保护剂联合PPI治疗。在2017年慢性胃炎共识意见中指出慢性胃炎的治疗目标为祛除病因+改善黏膜组织学，缓解症状。前者可通过胃黏膜保护剂如替普瑞酮、硫糖铝、吉法酯、瑞巴派特、依卡倍特等达到，黏膜保护剂可改善胃黏膜屏障，促进胃黏膜糜烂愈合。而后者可通过PPI缓解反酸、上腹痛等症状。两者联合，一个增强防御因子，减轻炎症、提高黏膜愈合质量；一个降低攻击因子，愈合糜烂、缓解症状，两者联合，相得映彰。

一项纳入重度糜烂性胃炎患者120例的研究实验，分为两组，每组60例，分别是对照组（奥美拉唑组）和观察组（替普瑞酮+奥美拉唑组）。治疗3周后，无论是疼痛评分还是胃肠功能评分，观察组总体有效率高达91.7%，显著高于对照组70.0%（P< 0.05）。说明PPI联合胃黏膜保护剂对于缓解慢性胃炎症状疗效显著。

同为胃黏膜保护剂，也许你有疑问，外源性胃黏膜保护剂是否可以和PPI联用呢？从现有的药物说明书来看，外源性黏膜保护剂（抗酸剂）不适合与PPI联用。

来自日本以外地区的研究显示，兰索拉唑与硫糖铝或氢氧化铝凝胶/氢氧化镁同时服用，会降低兰索拉唑的血药浓度。与雷贝拉唑单独用药相比，与制酸剂联合用药时，以及在服用制酸剂1小时后再服用时，雷贝拉唑的血浆中药物浓度—时间曲线下面积及平均值分别下降8%与6%，说明外源性黏膜保护剂与雷贝拉唑同用哪怕间隔1小时再用，均降低了雷贝拉唑的血药浓度，影响药效充分发挥。

而《PPI临床应用的药学监护》也指出抗酸药硫糖铝、氢氧化铝、碳酸氢钠、氢化镁等需在胃酸条件下发挥作用，与PPIs合用具有药效拮抗作用；胃黏膜保护剂铋剂与PPIs合用亦具有药效拮抗作用。

替普瑞酮作为内源性黏膜保护剂，与PPI联合使用，不仅可发挥抑酸修复作用，而且两者疗效互补，无相互作用。内源性黏膜保护剂不含金属离子，长期服用安全性好。因此，内源性黏膜保护剂替普瑞酮是更适合与PPI联用的黏膜保护剂。

一项纳入120例慢性浅表性胃炎的患者随机分为PPI组与PPI+替普瑞酮组，每组患者60例。PPI组患者使用奥美拉唑20mg bid，PPI+替普瑞酮组患者采用替普瑞酮50mg tid联合奥美拉唑20mg bid联合治疗，两组患者均连续治疗21天。（研究结果如下图）

以上结果显示，替普瑞酮联合PPI比单用PPI可显著改善慢性胃炎临床症状。

在消化性溃疡方面，一项研究纳入32例经胃镜及超声内镜证实为活动性胃溃疡患者，第一组联合应用兰索拉唑30mg qd+替普瑞酮 50mg tid，第二组单独应用兰索拉唑30mg qd，第一组比第二组治疗6周后黏膜下组织改善明显。说明黏膜保护剂＋PPI比单用PPI对于改善黏膜，促进黏膜愈合效果更佳[10]。（研究结果如下图）

一项研究纳入95例胃溃疡患者，随机分为PPI治疗组（n=46）和PPI联合替普瑞酮治疗组（n=49），分别给予奥美拉唑20mg，或奥美拉唑20mg联合替普瑞酮150mg治疗，12周后评估溃疡愈合疗效和一年后复发率。结束治疗后评价1年胃溃疡复发率，结果提示溃疡复发率降低了73.8%。说明黏膜保护剂＋PPI比单用PPI对于减少消化性溃疡的复发及促进溃疡黏膜愈合效果更明显[11]（研究结果如下图）。

2.    1+外源MP组合.

王中义等的研究将慢性非萎缩性胃炎伴糜烂共86例患者随机分配为两组，对照组43例，观察组43例，对照组单纯予硫糖铝治疗，观察组予替普瑞酮+硫糖铝治疗。结果显示，仅外源性治疗总有效率74.4%，内外源联合治疗总有效率93.0%。因此，内外源黏膜保护剂联合治疗总有效率更高，对于缓解患者症状更明显。

3.    1+胃动力药组合.

目前研究证实，胃黏膜保护剂（如替普瑞酮、瑞巴派特、吉法酯）用于有胆汁反流、胃黏膜损害和症状明显者，促胃动力药（如多潘立酮、莫沙必利、伊托必利等）用于上腹饱胀、恶心呕吐为主要症状者，两者联合使用对慢性胃炎伴胆汁反流更为有效。

4.   1＋叶酸组合.

研究发现，胃黏膜保护剂与叶酸联合长期治疗萎缩性胃炎不仅有利于改善临床症状，而且有利于促进黏膜修复。

（1）.临床症状方面研究.

一项临床研究纳入326例Hp阴性慢性萎缩性胃炎患者，分别给予替普瑞酮50mg，每天3次，并联合叶酸10mg，每天3次，或非特异性治疗，连续治疗18个月，分别在3个月、6个月、12个月、18个月评价临床症状改善情况。非特异性药物主要包括：铝碳酸镁咀嚼片、瑞巴派特片、L一谷氨酰胺呱仑酸钠颗粒、叶酸片、胃复春片等药物合用或换用，且不包含替普瑞酮。结果显示，替普瑞酮联合叶酸治疗慢性萎缩性胃炎3个月时，临床症状总有效率显著提高（如下图）。

替普瑞酮联合叶酸治疗慢性萎缩性胃炎的临床症状改善率显著高于其他非特异性治疗.

（2）.胃黏膜组织方面研究.

一项临床研究纳入224例Hp阴性慢性萎缩性胃炎患者，分别给予替普瑞酮50mg，每天3次，或替普瑞酮50mg，每天3次，并联合叶酸10mg，每天3次，或非特异性治疗，以无治疗作为对照，疗程均为1年。旨在评价替普瑞酮或替普瑞酮联合叶酸治疗慢性萎缩性胃炎的组织病理学改善情况（非特异性药物治疗，主要包括铝碳酸镁、瑞巴派特、L一谷氨酰胺呱仑酸钠、叶酸等药物合用或换用）。结果显示替普瑞酮联合叶酸组织病理学改善情况较单用其中某一种药或其他黏膜保护剂与叶酸合用效果更佳。（研究结果如下图）

 替普瑞酮联合叶酸治疗慢性萎缩性胃炎患者1年后胃黏膜近半数患者获得组织病理学改善.

（3）疗程研究方面.

从治疗疗程看，研究发现，替普瑞酮组治疗18个月和治疗12个月病理学显效率显著高于治疗3个月和治疗6个月。为了达到最佳治疗效果，疗程推荐至少应维持一年。（研究结果如下图）

 替普瑞酮治疗1年和1.5年的病理学改善率高于治疗3个月和6个月.

三、内源性黏膜保护剂替普瑞酮的全消化道保护作用：从食管到小肠.

替普瑞酮可以提供从食管到小肠全面的消化道黏膜保护作用。一项前瞻性随机对照研究，将30位健康志愿者随机分为两组，分别是替普瑞酮组和法莫替丁组，志愿者每天分别服用75mg 双氯芬酸钠+150mg 替普瑞酮和75mg 双氯芬酸钠+20mg 法莫替丁，持续2周，视频胶囊内镜用来评估消化道损伤情况。结果显示，替普瑞酮在上消化道，预防疗效与H2RA相似；在下消化道，较H2RA明显抑制小肠病变发展。说明替普瑞酮能提供从食管到小肠黏膜的全面保护[16]。（研究结果如下图）.

 替普瑞酮预防上消化道药物性损伤效果优于H2RA.

替普瑞酮预防下消化道药物性损伤效果优于H2RA.

结语.

以黏膜保护为基础的“1+N”方案为慢性胃炎、消化性溃疡等疾病提供了改善不同症状以及损伤修复和黏膜防护的多重作用。内源性黏膜保护剂长期使用可延缓萎缩性胃炎进程，提高溃疡愈合率，适宜与其他药物一起联用可明显改善症状、提高黏膜愈合率，提供全消化道保护。大量研究证实了内源性黏膜保护剂替普瑞酮强大的黏膜组织修复作用，作为消化疾病的基础用药，与其他药物合用对比单独使用效果更明显。同时，长期使用内源性黏膜保护剂安全且有利于达到最佳治疗效果。期待“1+N”方案在临床中得到进一步广泛应用。

内源性黏膜保护剂..替普瑞酮有强大的黏膜组织修复作用，作为消化疾病的基础用药，与其他药物合用对比单独使用效果更明显。

内源性胃黏膜保护剂:  如替普瑞酮、吉法酯、瑞巴派特、依卡倍特。

促胃动力药:  如多潘立酮、莫沙必利、伊托必利.

外源性黏膜保护剂（抗酸药）:  如硫糖铝、氢氧化铝、碳酸氢钠、氢化镁.

附. _{替普瑞酮.}

替普瑞酮，别名戊四烯酮，是一种化学品。化学名称6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮，分子式为C24H40O，分子量为344.57400。替普瑞酮为胃黏膜保护药，临床上主要治疗胃溃疡、急慢性胃炎。

中文名称：6,10,14,18-四甲基-5,9,13,17-十九碳四烯-2-酮， 中文别名：替普瑞酮；

戊四烯酮；分子式：C24H40O，化学结构：

物化性质，密度：0.872g/cm3，沸点：442.2ºC at 760 mmHg，闪点：168ºC，折射率：1.483.

一级分类：消化系统药物 二级分类：制酸及胃黏膜保护药.

药物剂型..1.胶囊：50mg；  2.颗粒：1g(100mg)。

药理作用.  本药为一种萜烯类化合物，具有组织修复作用，特别能强化抗溃疡作用。其具体作用如下：

1.广谱的抗溃疡作用：本药不影响胃的正常生理功能，对各种实验性溃疡(如寒冷束缚应激、吲哚美辛、阿司匹林、利血平、醋酸以及烧灼所致)，以及各种实验性胃黏膜病变(如盐酸/阿司匹林、乙醇、放射线所致)均确认有较强的抗溃疡作用和胃黏膜病变的改善作用，而H2受体拮抗药或抗胆碱能药则无此药理作用；

2.促进高分子糖蛋白、磷脂的生物合成：本药可促进胃黏膜微粒体中糖脂质中间体的生物合成，加速胃黏膜及胃黏液层中主要的黏膜修复因子即高分子糖蛋白的合成，提高黏液中的磷脂质浓度，从而提高黏膜的防御功能；

3.维持胃黏膜增生区细胞的稳定：本药能改善氢化可的松引起的胃黏膜增殖区细胞繁殖能力低下，保持胃黏膜细胞增殖区的稳定性，促使损伤愈合；

4.提高胃黏膜中前列腺素的生物合成能力：本药通过改变磷脂的流动性而激活磷脂酶A2，使花生四烯酸的合成加快，从而促进内源性前列腺素的合成。

药动学.  本药口服后迅速自胃肠道吸收，并广泛分布于各组织，尤以消化道、肝脏、肾上腺、肾脏、胰腺中浓度为高。上述器官中的药物分布浓度均比血浓度高，脑组织及睾丸中的药物分布浓度与血浓度约相等。药物在胃内分布时，尤以溃疡部位原药浓度最高，其平均药物浓度较周围组织约高10倍。健康成人以交叉法饭后服用本药胶囊或颗粒剂150mg，约5h后血药浓度达峰值，其中胶囊达峰浓度为1296ng/ml，以后逐渐降低。10h后出现第2次血药浓度高峰，但较第1次为低，其中胶囊达峰浓度为675ng/ml，颗粒剂达峰浓度为604ng/ml，明显呈双相性。其原因是由于本药达血药浓度峰值的时间差所致。两种剂型的生物利用度未见差异。本药在肝脏代谢极少，84.8%以药物原形排出。服药3天内27.7%由呼吸道清除；4天内22.7%自肾脏排泄，29.3%随粪便排泄。

适应证.  本药用于改善下列疾病的胃黏膜病变(如糜烂、出血、发红、水肿)：1.胃溃疡。对临床上认为难治的溃疡病，如70岁以上患者，或溃疡大于21mm者，或溃疡第二次复发者均有效。2.急性胃炎。3.慢性胃炎的急性加重期。

禁忌证.  孕妇、哺乳妇女、儿童禁用。

注意事项.  出现皮疹、全身瘙痒等皮肤症状时，应停止用药。

不良反应.  本药不良反应的发生率约为2.22%，一般停药后即可消失。1.消化系统：可出现便秘、腹胀、腹泻、口渴、恶心、腹痛等症状，也可出现天门冬氨酸氨基转移酶(AST)及丙氨酸氨基转移酶(ALT)轻度升高。2.精神/神经系统：可出现头痛等症状。3.皮肤：可出现皮疹、全身瘙痒等症状。4.其他：有时会出现血清总胆固醇升高、上睑发红或发热等症状。

用法用量.  口服给药：每次1粒胶囊(50mg)或颗粒剂0.5g(含本药50mg)，每天3次，均于饭后30min内服用。可根据年龄、症状酌情适当增减。

药物相互作用.  本药与H2受体拮抗药合用时疗效增加。

药物评价.  本品为一种萜类物质，能强化抗溃疡作用。能防止胃黏膜病变时黏膜增殖巨细胞增殖能力下降，对难治性溃疡也有良好效果。

替普瑞酮胶囊的副作用是：

替普瑞酮胶囊可以增加胃粘液中高分子糖蛋白的合成：在葡萄糖与蛋白质结合成高分子糖蛋白过程中，葡萄糖胺起到连接作用，其合成的快慢决定了高分子糖蛋白合成的多少。替普瑞酮(施维舒)通过激活葡萄糖胺合成醇而加快葡萄糖胺的合成速度。阿司匹林能明显减少胃粘膜和粘液中高分子糖蛋白的含量，如同时服用替普瑞酮和阿司匹林，后者可抑制前者而引起糖蛋白台成减少。

但是替普瑞酮胶囊长吃可能会出现的副作用有：消化系统-便秘、腹泻、腹胀、口渴、恶心、腹痛；肝脏-GOT、GPT值轻度升高；精神神经系统-头痛；过敏症-皮疹、全身瘙痒；其它-胆固醇值升高，上睑潮红或热感。遇上述情况时应停止用药。