药物hERG毒性的那些事

  背景

近年来, 众多药物由于心脏突发死亡事件而被撤出市场 。在药物临床前研究阶段，24%的药物由于心血管毒副作用终止开发, 45%的药物由于引起心脏毒副作用而撤市。药物引起心脏毒性的主要原因为: 阻断心脏的快速延迟整流电流 (IKr), 造成心脏动作电位时程中 QT 间期延长, 进而诱发尖端扭转性室性心动过速 (TdP), 严重时可引起突然死亡。IKr 由 hERG 基因编码的 Kv11.1 钾离子通道传 导, 在整个动作电位时程中起到至关重要的作用, 各国的药物监管部门规定新化学实体必须按照国际协调会议 (ICH) 指南进行全面的 hERG 活性和 QT间期评价。尽早有效地预测、评价、优化, 避免药物对 hERG 钾通道的抑制活性, 有助于降低药物开发的成本, 提高药物开发的成功率。

目前, 通过先导化合物结构优化解决药物的hERG 抑制问题, 仍是改善心脏毒性最为直接和有效的策略。降低 hERG 抑制作用的结构优化策略, 具体包括: 降低脂溶性、降低碱性、引入氢键受体或可生成负离子的基团以及构象限制等[1]。

  案例&应用

ACD/Percepta是一款专业的成药性预测软件，可基于化合物的结构式预测物理化学性质、ADME性质以及毒性性质，其中包括了心脏毒性—hERG抑制性质的预测，可帮助研究人员在药物研发早期快速、准确地评估化合物的潜在心脏毒性风险，并且指导先导物的结构优化。目前ACD/Percepta发布了最新版本v2020.1.0，对hERG抑制性质预测模型进行了较大的优化，下面我们通过实际例子对该更新后的预测模块进行介绍。

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文献信息

化合物 1 和 2 是 Shin 等[2]报道的一类三级胺类的 T-型钙通道阻滞剂, 是潜在的用于治疗心血管疾病的先导化合物, 但是hERG 抑制活性较强, 分别为 0.18 和 1.38 μmol·L−1，因此作者希望对其进行结构改造，获得hERG抑制活性较低的化合物。通过不同的设计策略，作者合成了六个化合物(3、4、5、6、7、8)，如下图示。

然后，作者对这六个化合物分别进行了活性及hERG抑制性质的实验测定，发现化合物3和4的hERG抑制作用有所下降，但是活性也明显降低了；化合物5和6的hERG抑制作用明显降低，并且活性也基本保持原有水平；化合物7、8的结果比较失望，相比化合物2，其活性明显降低并且hERG抑制作用没得到明显降低，如下表。

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ACD/Percepta软件应用

基于以上文献的例子，我们通过Percepta软件对化合物进行hERG抑制性质预测，看看表现如何。在Percepta最新版本V2020.1.0中，在原有的GALAS model基础上，增加了PhysChem model，两个预测模型的算法和提供的结果信息会有所不同，不过都会给出一个产生hERG抑制作用(Ki < 10 μM)的可能性数值(Probability)，该数值0-1之间，数值越大表示hERG抑制作用(Ki < 10 μM)的可能性越大。在GALAS model预测结果中，还会提供一个可靠系数(RI值)，该系数0-1之间，数值越大表示预测结果越可信。


GALAS model的预测结果

从以上的预测结果可以发现，化合物1和2存在较大的hERG抑制风险(probability分别是0.92、0.93)，化合物3和4的风险相对降低一点(probability分别是0.80、0.78)，化合物5和6的产生hERG抑制的可能性明显降低(probability分别是0.17、0.18)，而化合物7和8的产生hERG抑制的可能性与1、2相当。并且，这一系列化合物预测结果的可靠系数都较高(>0.5)，因此结果比较可信，实际上也跟实验结果吻合。

Physchem model

在Physchem model界面中，软件会给出与hERG抑制性质相关的理化参数预测结果，包括LogP、pKa(Acid/Base)、分子量(MW)，用户可选择不同实验方法进行模拟，包括：

  • Conventional patch-clamp

  • Automated patch-clamp

  • Dofetilide replacement

  • Astemizole replacement

  • MK-400 replacement

  • Other/Not specified

在本案例中，我们选择Automated patch-clamp方法进行模拟。另外，该预测界面还通过热图的方式对不同理化参数(logP、pKa)与hERG抑制风险之间的关系进行可视化，让用户更直观地了解化合物所处的风险位置，更利于指导结构优化。

以下是8个化合物的预测结果：

结果表明，化合物1、2、7、8都具有较高的hERG抑制(Ki < 10 μM)的风险，化合物3、4、5、6的风险相对较低，在热图中可以更直观的看出各个化合物所处的风险位置。另外，Physchem model允许用户输入logP、pKa等理化参数的实验数据，让软件重新进行模拟预测，得到更准确的hERG抑制性质预测结果。

总之，Physchem model引入了影响hERG 抑制作用的主要理化参数经验规则(如降低脂溶性、降低碱性、引入氢键受体或可生成负离子的基团可降低hERG 抑制作用)，使其定量化、可视化，对先导物的优化指导更有帮助！

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总结

以上是通过Percepta软件的hERG抑制性质预测功能对文献报道的化合物进行了测试，结果表明，Percepta软件的两个hERG抑制性质预测模型(GALAS model和Physchem model)的预测结果与实验结果基本吻合，实际上在药物设计阶段，利用软件预测手段进行化合物毒性风险评估，可避免不必要的失败(如文献中的化合物7、8)。当然，我们还可以通过Percepta软件的Structrue Designer功能，从先导物出发，设计出更多的衍生物，探索更大的化学空间，发现成药性更好的候选化合物，再进行合成、测活、药代实验或者安全性试验，从而降低药物研发的失败率。

参考文献：

1.先导化合物结构优化策略 (五) —降低药物hERG 心脏毒性. Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (10): 1530 −1539.

2. Successful reduction of off-target hERG toxicity by structural modification of a T-type calcium channel blocker. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 24 (2014) 880–883.

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