看图识病（219）：进行性右侧面部肿胀
一位54岁糖尿病女性，因肾移植接受免疫抑制治疗。她以前有过一次用口服抗生素治疗2周的牙脓肿。
进行性右侧面部肿胀和突出，需要进行手术清理，临床治疗效果差。10天后她被转到医院治疗。
矢状NECT显示出磨牙拔牙部位（A）。轴向对比增强CT（B）显示右上颌区有气泡聚集，伴有软组织炎症变化（红色箭头）。轴向眼眶CT（C）显示右眼球突出，锥内脂肪滞留，锥外集合（红色箭头）以及右筛骨细胞和蝶窦的占据。海绵窦（黄色箭头）也有异质性增强，沿着脑脊节三叉神经延伸到脑桥（绿色箭头）。（D）轴向T2，（E）T1对比增强，（F）DWI显示高信号，增强 ，并限制在颞中叶和并沿着三叉神经中扩散到脑桥（绿色箭头）。
答案：神经周围扩散型鼻脑毛霉菌病
鼻眶脑型毛霉菌病致急性脑梗死1例
1 病例介绍
患者, 女, 35岁。因“头晕、头痛伴恶心呕吐3d, 意识不清2 h”, 于2011年10月2日收治于我院急诊科。
患者入院3 d前出现头晕、头痛伴乏力、食欲不振、恶心, 呕吐, 半天前出现右侧鼻出血, 分泌物为咖啡色。2 h前因嗜睡, 间断性意识模糊, 由120急救车送诊。
当时急救车上测血压：90/60mmHg, 心电图：窦性心动过速, 120次/分。
末梢血糖：高于便携式血糖仪测定值上限。发病来肢体无明显瘫痪, 无二便失禁, 无肢体抽搐。
既往史：3个月前曾因不孕症行腹腔镜下单侧输卵管再通术并肌内注射人绝经期促性腺激素和人绒毛膜促性腺激素, 之后服用地屈孕酮10 mg (每日2～3次) 2月余及强的松60 mg/d共10 d, 用药前及用药期间未监测血糖。
2周前出现口干、多饮、多尿、消瘦, 未诊治。
家族史：其母亲有2型糖尿病。
入院查体：体温35.5℃, 心率90次/分, 呼吸20次/分, 血压90/60 mmHg, 血氧饱和度96%, 全身皮肤干燥, 浅表淋巴结未触及肿大。心肺腹查体未见异常。颈部及眼部听诊未闻及血管杂音。
神经系统查体：嗜睡状态, 偶可对答, 言语欠清。双眼轻度外凸、对称, 双侧瞳孔等大等圆, 对光反射灵敏, 四肢肌力、肌张力正常,感觉及共济运动检查不配合, 病理反射阴性, 颈部无明显抵抗。
辅助检查：血常规：白细胞31.19×109/L,中性粒细胞比率90.0%, 红细胞5.62×1012/L,血红蛋白169 g/L, 血小板338×109/L。
血生化：血糖54 mmol/L, 尿素氮14.62 mmol/L, 肌酐93μmol/L, 钠/钾/氯143/3.8/102.9mmol/L, 血钙2.7 9 m m o l/L, 有效血浆渗透压360 mOsm/L, 糖化血红蛋白12.6%, 余肝功能、凝血象、心肌酶、淀粉酶基本正常。降钙素原：0.28 ng/ml (提示局部感染) , 抗核抗体：1∶160 (核仁型) , G试验 (1, 3-β-D葡聚糖) 、GM试验 (真菌半乳甘露聚糖) 、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗双链脱氧核糖核酸抗体、感染三项 (丙肝、梅毒及艾滋病抗体) 均阴性。尿常规：糖≥55 mmol/L, 酮体≥7.8 mmol/L, pH 6.0, 白细胞 (-) , 红细胞3～4个/高倍视野, 蛋白0.3 g/L。动脉血气：pH：6.98, 氧分压：149mmHg, 二氧化碳分压：10 mmHg, 剩余碱：测不出。
床旁胸片及腹部超声均正常。
入院诊断： (1) 意识障碍原因待查; (2) 糖尿病酮症酸中毒
诊疗经过：入院后患者出现发热, 体温38.8℃, 先后予以莫西沙星、比阿培南静脉抗感染、补液、胰岛素 (1～5 U/h) 持续静脉泵入、纠正酸中毒及泮托拉唑抑酸治疗。
第2 d患者出现右眼外凸明显伴右上眼睑红肿, 眼科会诊诊为“右眶蜂窝织炎”。第4 d血糖及酮症酸中毒纠正后, 患者意识无好转, 进入昏迷状态, 并出现左侧肢体偏瘫。
行头颅 MRI (2011-10-7) 示： (1) 右侧小脑及右侧大脑半球多发急性脑梗死, 伴右侧额顶部局部渗血; (2) 副鼻窦炎 (右上颌窦、双侧筛窦、蝶窦内黏膜增厚, 部分窦房内见气液平面) ; (3) 双侧乳突炎; (4) 右侧眶内球后异常信号, 右眼球突出变形, 眼环增厚 (图1) 。
头颅MRA (2011-10-7) 示：(1) 右侧颈内动脉未见显示, 考虑闭塞可能; (2) 右侧大脑中动脉狭窄, 远端分支稀疏 (图2) 。
遂请神经科内科会诊, 神经科查体：浅昏迷, 右侧眼球突出固定, 右眼皮淤紫, 右侧瞳孔大, 直径约5 mm, 对光反射消失, 左侧瞳孔直径正常, 对光反射存在。右侧眼底未窥入, 左侧眼底动脉看不清, 仅见静脉。右侧肢体刺激后可见活动, 左侧肢体无自主动作, 左上肢坠落试验 (+) , 左足呈外旋位, 双侧病理反射可疑阳性。颈部强直, Kernig征 (+) 。
神经内科会诊意见：急性脑梗死 (右侧大脑半球、右侧小脑) , 感染性的血栓形成或者感染性动脉炎引起血管闭塞, 毛霉菌感染可能性大。
建议加用两性霉素B抗感染治疗, 同时予以阿司匹林及甘露醇等治疗。继续寻找毛霉菌感染的病原学证据。
会诊后在静脉应用美罗培南及万古霉素基础上,加用两性霉素B脂质体, 剂量逐日递增至200 mg/d, 期间反复留取患者血液、鼻腔分泌物及咽拭子做细菌、真菌涂片及培养, 均未提示阳性发现。
第11 d发现患者右上软腭有一深大溃疡, 基底发黑, 直径2cm×2cm。
从鼻腔坏死组织中取活检, 病理回报：“病变组织中找到真菌菌丝 (图3) , 糖原染色及六胺银染色 (+) , 符合毛霉菌特点”。
临床确诊毛霉菌病。
继续两性霉素B治疗, 但病情一直不稳定, 第36 d患者家属因经济原因放弃治疗, 至此两性霉素B共应用29 d, 累计总量达4.65 g。
此后患者持续高热, 于第50 d因全身衰竭死亡。
确诊诊断：急性缺血性卒中
右侧大脑半球、右小脑急性梗死
中国缺血性卒中亚型 (ChineseIschemic Stroke Subclassification, CISS) 病因分型：属于其他病因, 感染性疾病——毛霉菌感染
发病机制：感染性血管炎或血栓形成致右颈内动脉闭塞, 右小脑上动脉闭塞
鼻眶脑型毛霉菌病
糖尿病酮症酸中毒
讨论
毛霉菌是一种腐生或寄生真菌, 其孢子广泛存在于自然界的土壤、面包和水果中, 它是一种条件致病菌。
毛霉菌感染有两种常见类型：一种是全身型, 主要是肺毛霉菌病, 见于免疫功能低下患者;另一种类型是鼻眶脑型, 最常见于未控制的糖尿病患者, 占70%～81%, 尤其是酮症酸中毒者。
鼻眶脑型毛霉菌病特点为：眶周及面部疼痛, 局部皮肤出现缺血性坏死溃烂, 呈“熊猫眼”外观, 可出现眼球突出、上睑下垂、眼球运动受限、瞳孔扩大等眶尖综合征表现。鼻部症状可表现为鼻腔脓性分泌物、反复鼻出血, 常易被误诊为鼻窦炎而导致漏诊。
颅脑受累表现为持续性头痛、意识障碍、脑膜炎体征、偏瘫和癫痫等。鼻窦炎合并面部、鼻腔或上腭无痛性黑色焦痂形成是鼻眶脑型毛霉菌病的特征性表现, 但仅见于20%～40%的患者, 且提示预后不佳。
本例患者在毛霉菌感染的基础上并发急性脑梗死, 梗死灶在右侧大脑半球及右侧小脑, 考虑为感染性血管炎或者感染性血栓形成导致的动脉闭塞。
头部MRA证实右侧颈内动脉未显影, 闭塞可能。此类脑梗死属于少见类型, CISS病因分型归为其他病因, 感染性疾病导致。
毛霉菌有极强的亲血管性, 病菌一旦在感染部位生长繁殖, 可产生弹性蛋白酶, 迅速侵犯周围血管 (尤其是动脉) ,菌丝侵犯血管内皮并产生化脓性动脉炎, 孢子可在动脉的弹力层增殖,使其从血管中膜剥离, 导致血管炎、血栓、血管阻塞和组织梗死。
血管栓塞进一步加重了组织的缺氧和酸中毒, 也加速了毛霉菌的繁殖和感染的扩散, 形成恶性循环, 并使得药物不能达到病变组织而导致治疗失败。
毛霉菌侵入人体的途径以呼吸道为首要, 通过吸入毛霉菌的胞囊孢子从鼻部侵入, 后蔓延至副鼻窦, 上颌窦和筛窦最易被累及, 病变沿血栓的形成方向进行扩展, 通过筛窦直接蔓延或通过血管累及眼眶, 引起眼部症状, 再由眶尖、眼动脉扩展到颈内动脉, 产生颈内动脉血栓、海绵窦血栓并累及颅内, 或直接由筛板、蝶窦进入颅内。中枢神经系统受累部位以脑叶居多, 其次为脑膜和基底节区, 感染累及颅内,死亡率接近100%。
我院自1984年来共收治鼻眶脑型毛霉菌病共4例, 均死亡。
真菌培养不适合毛霉菌病的快速诊断, 直接镜检往往较培养更有意义。可将受检组织用10%氢氧化钾溶液浸泡溶解或用荧光结合抗体处理后, 直接镜检找到形态特征符合毛霉目菌丝特点的真菌是诊断毛霉菌病的金标准。
治疗毛霉菌感染要用两性霉素B, 不治疗死亡率100%, 早发现早治疗是关键, 结合外科治疗能提高生存率。但一旦病变累及颅内, 则为晚期, 失去手术机会。
本例患者多次真菌培养均无阳性发现, 最终确诊是通过鼻腔溃疡处组织活检, 镜检发现菌丝。确诊前虽已使用了两性霉素B治疗, 但病变已侵入颅内, 属于较晚期, 因此治疗效果已不理想。
从本例可以学习到, 毛霉菌感染由于其早期症状缺乏特异性, 容易漏诊误诊, 因此需要多科医师共同关注和认识这一疾病。当临床怀疑到毛霉菌感染可能, 应及早应用两性霉素B, 不应待病原学检查确诊后方才用药, 以免贻误治疗时机。
专家点评
专家单位
万新华 主任医师
鼻眶脑型毛霉菌病 (rhino-orbito-cerebral mucormycosis, ROCM) 是一种机会性真菌感染, 见于各种原因引起机体抵抗力下降的患者, 如糖尿病、长期应用糖皮质激素、广谱抗生素、免疫抑制剂, 以及烧伤、创伤、自身免疫性疾病、肿瘤和器官移植等。
易感人群出现任何诸如发热、头痛、神志改变、眶周水肿、视力下降、眼球运动障碍、鼻腔或上腭黑色焦痂形成等表现, 需考虑毛霉菌感染的可能。该病可直接侵犯颅内引起颅内感染, 也可因感染性动脉炎引起血管闭塞, 发生急性脑梗死。
该病属于少见病, 不为临床医师所熟知, 容易出现误诊漏诊。由本例可以看出, ROCM的早期诊断仍有一定困难, 主要由于其早期症状缺乏特异性, 大多数患者常因眼部或鼻部症状首诊于眼科、耳鼻喉科, 或因发热就诊于内科, 在真菌培养阴性情况下, 不会想到组织学直接镜检, 由此延误治疗时机, 导致死亡率较高。
因此, 需要多科医师的共同关注和提高认识, 结合临床表现、影像学、病理学检查进行综合判定, 力争尽早诊断和治疗。
参考文献：于会艳,董敏,曹素艳.鼻眶脑型毛霉菌病致急性脑梗死1例[J].中国卒中杂志,2013,8(04)：281-284.