Werding-Hoffmann综合征3例报告及文献复习
Werding-Hoffmann病, 即婴儿脊髓性肌萎缩, 是脊髓性肌萎缩最多见也最严重的一种类型。遗传方式是常染色体隐性遗传。通常出现于新生儿期。脊髓性肌萎缩的发病率为4～10例/100 000活产儿, 致病性存活运动神经元1 (survival motor neuron 1,SMN1) 基因突变的携带率为1/90-1/50[1]。现将所诊治的3例报告如下。
病例摘要1
患儿, 男, 1岁, 因“进行性无力8个月, 咳嗽10天, 发热3天”入院。患儿系G1 P1, 孕37+6w,羊水早破顺产, 无窒息、抢救史, 母乳喂养;因“右侧腹股沟斜疝”3个月时在本院手术治疗, 同时能抬头, 4个月时四肢活动减少,进行性无力。常咳嗽、发热, 曾多次就诊院外及本院, 6个月时查头颅CT示外部性脑积水, 7个月时查脑电图未见异常, 诊断“脑瘫”, 服用“尼莫地平、生血宝、锌硒宝、维乐生、脑素、叶酸”等药物未见好转, 并逐渐出现四肢、躯干肌肉萎缩。10天出现咳嗽, 有痰咳不出, 发热3天。有预防接种史, 父母非近亲结婚, 母孕期无患病、服药或射线接触史。体检:T 37.8℃, P126次/分, R36次/分, Wt 7kg。神志清楚, 营养不良外观, 浅淋巴结未触及肿大, 前囱(1.2×1.2) cm2, 双眼运动灵活, 瞳孔等大等圆, 对光反应灵敏, 颈软, 无抵抗感, 胸廓呈鸡胸畸形, 呼吸三凹征阳性, 双肺闻及广泛痰鸣音, 心音有力, 律齐, 肝脾 (-) , 肛门外生殖器 (-) , 脊柱四肢无畸形。四肢肌肉萎缩, 双上肢肌力Ⅱ级, 双下肢肌力0级, 肌力近端降低比远端明显, 腹壁反射、提睾反射、膝腱反射、跟腱反射均未引出, 病理征 (-) 。辅助检查:血常规WBC 35.3×109/L (N75.2%, L 9.2%, M 15.1%, E 0.2%) , HGB121g/L, PLT473×109/L, 血液大生化除HB-DH 227 IU/L(N72-182) 、LDH 325 IU/L (N100-282) 、CK 476IU/L (N22-270) 轻微升高外, 余均未见异常;胸片示:双肺炎症。腰穿、肌活检、肌电图均因家属拒绝未查。患儿入院后予抗感染、营养支持、对症处理等治疗后第7天病情加重, 患儿出现面色苍灰, 痰多咳不出, 经对症处理无好转, 家属放弃治疗, 自动出院, 两天后死亡。
病例摘要2
患儿, 男, 10个月, 因“进行性无力7月, 喉中痰鸣12天, 青紫10min入院。患儿系G1P1, 足月顺产, 生后母乳喂养, 否认出生窒息、抢救史。按计划预防接种, 父母非近亲结婚。患儿3个月时开始出现四肢无力、喂养困难, 肢体活动减少, 进行性加重。多次因下呼吸道感染住院治疗。5个月查颅脑CT、脑电图未见异常。入院前12天出现喉中痰鸣, 多处诊治, 症状加重, 入院前10min, 出现青紫, 急诊我院, 予清理呼吸道、给氧等处理后青紫缓解。体检:T:36.5℃, P:140次/分, R:48次/分, Bp:99/64mmHg, SaO2 95%。发育落后, 营养差, 神志清楚, 精神差, 前囟平软, 约1.2×1.2cm2,胸廓呈鸡胸样畸形, 胸壁塌陷, 吸气三凹征阳性。呼吸稍急促, 双肺呼吸音粗, 可闻及广泛痰鸣音。心率140次/分, 心音有力, 心律齐, 各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平坦, 皮下脂肪层约0.3cm, 肝脾肋下未触及肿大, 腹叩诊呈鼓音, 肠鸣音4次/分, 四肢自主活动少, 四肢肌肉萎缩, 肌力减弱, 双上肢肌力2级, 双下肢肌力1级, 肌张力低下, 双侧膝腱反射未引出, 病理征未引出。辅助检查:血常规:WBC 15.0×109/L;NEUT%78.7%;HGB98.0g/L;PLT 586×109/L。基础生化:TP 63.0g/L, ALB39.0g/L, TBIL 7.7μmol/L, ALT 63U/L;AST 79U/L;K 5.00mmol/L;Na 138.0mmol/L;CA2.16mmol/L;GLU 4.48mmol/L;CK 34U/L;CK-MB 23U/L。胸片提示双肺感染。脑脊液、肌电图、肌活检因家属拒绝未查。入院后予抗感染、呼吸道管理、补液支持等, 患儿症状无好转, 出现呼吸衰竭, 入院后8h转入ICU行机械通气, 入院2天后家属放弃治疗自动出院。
病例摘要3
患儿, 男, 1个月零20天, 因“呼吸急促5天, 加重伴呼吸呻吟1天。”入院。患儿系孕G1P1宫内孕40+2w, 在我院产科经阴道顺娩出, 出生体重3000g, 羊水清, 阿氏评分1min评9分 (扣皮肤颜色1分) 。否认出生时有“窒息、产伤”史, 无抢救史。患儿父母均身体健康。非近亲结婚。患儿生后因“1.新生儿肺炎2.新生儿水肿”在我院新生儿科治疗好转后出院。患儿于入院前5天无明显诱因出现呼吸急促, 曾就诊于院外, 具体诊断及治疗不详, 病情无好转, 未重视未予继续诊治。入院前1天, 患儿出现呼吸呻吟, 呼吸急促较前加重, 哭声弱, 奶量减少, 遂急诊我院。入院查体:T:36.4℃, P:158次/分, R:72次/分, Bp:111/66mmHg。神志清楚, 精神差, 查体不合作。全身皮肤、粘膜无黄染, 皮肤湿润, 弹性尚可。口唇稍青紫, 口吐白沫, 口腔粘膜无出血点、溃疡, 咽充血, 吸气三凹征阳性。呼吸急促,双肺呼吸音粗, 可闻及中粗湿啰音。心音有力, 心律齐。腹平软, 肝肋下1.5cm可触及, 质软, 脾肋下未触及肿大。脊柱无侧弯、畸形。四肢末端皮肤可见花斑, 毛细血管充盈时间6秒。肌力减弱, 双上肢肌力2级, 双下肢肌力1级, 肌张力低下, 双侧膝腱反射未引出, 病理征未引出。辅助检查:血常规快速:WBC 8.3×109/L, NEUT%24.6%,LYMPH%61.3%, *RBC 3.55×1012/L, HGB 100.0g/L, PLT 360×109/L。急诊血气分析 (吸氧下) :pH 7.27, pCO2 57.7mmHg,pO2 98mmHg, Lac 0.7mmol/L, BE-1.8mmol/L, SBE-0.6mmol/L。急诊生化全套:TP 57.8g/L, ALB 37.5g/l, GLO 20.3, TBIL 27.2μmol/L, BU 27.2μmol/L,BC 0.0μmol/L, ALT 41.0U/L, AST 36U/L, K 3.7mmol/L, Na 135mmol/L, UREA2.5mmol/L, CREA 17.9μmol/L, GLU 6.26mmol/l, LDH 697U/L, CK 747U/L, CKMB 59.0U/L。胸片:双肺炎症, 头颅MRI示:外部性脑积水。脑脊液、肌电图、肌活检因家属拒绝未查。基因检测:SMN1基因7号外显子纯合缺失;SMN1基因8号外显子纯合缺失, 父母均为杂合子。患儿入院后给予CPAP辅助呼吸、积极抗感染、营养支持、护胃、维持水电解质平衡等治疗, 患儿CPAP辅助通气下血氧饱和度稳定,因患儿基因回报已确诊脊髓性肌萎缩, 家属要求放弃治疗办理自动出院。出院诊断:1.脊髓性肌萎缩2.肺炎 (重症) 3.呼吸衰竭4.呼吸性酸中毒5.外部性脑积水6.消化道出血。出院13天后死亡。
讨论
脊髓性肌萎缩 (spinal muscular atrophy, SMA) 的特征为脊髓前角细胞及低位脑干运动核的变性。这类疾病可根据发病年龄及临床病程分为Ⅰ至Ⅳ型。WerdingHoffmann病, 即婴儿脊髓性肌萎缩, 是脊髓性肌萎缩最多见也最严重的一种类型。通常出现于新生儿期, 但是患儿的母亲可能会在妊娠晚期感到胎动减少或缺失。部分专家将出生前起病的类型归为0型SMA[2]。这些患儿病情重且进展迅速, 大多数在婴儿期死于呼吸衰竭, 但也有长期存活者的报告[3]。本院所诊治的3例脊髓性肌萎缩为SMAⅠ型即Werding-Hoffmann综合征。
Werding-Hoffmann综合征临床特征表现: (1) 对称性进行性近端肢体和躯干无力、肌萎缩, 不累及面肌及眼外肌, 无感觉缺失及智力障碍, 对称性肌无力, 首先双下肢受累, 迅速进展, 主动运动减少, 近端肌肉受累最重, 不能独坐, 最终发展手足尚有轻微活动; (2) 肌无力进行性加重, 肌张力低下。患儿卧位时双下肢蛙腿体位:髋外展, 膝屈曲的特殊体位 (图1、图2、图5) 。腱反射减低或消失。肌肉萎缩可累及四肢、颈、躯干及胸部肌肉, 由于婴儿皮下脂肪多, 故肌萎缩不易发现; (4) 通常肋间肌受累比膈肌更明显, 可有明显的代偿性腹式呼吸, 重症者除有严重呼吸困难外, 吸气时可见胸骨上凹陷, 从而导致反常呼吸 (吸气用力引起胸廓向内运动而腹部向外运动) , 膈肌运动始终正常[1] (图3) 。 (5) 运动颅神经受损时以舌下神经受累最常见, 表现为舌肌萎缩及震颤; (6) Werding-Hoffmann综合征患儿症状进展迅速, 大部分在1岁前死于呼吸衰竭[4]。但也有长期存活者的报道, 这或许归功于医疗技术水平的迅速进展以及更积极的治疗。
实验室检查:血清磷酸肌酸激酶一般无明显升高。肌电图显示异常的自发纤颤电位和正尖波[5]。肌活检表现肌肉纤维明显大小不等, 正常和萎缩纤维可相间存在, 多见束性萎缩, 可见到成片的萎缩肌纤维与正常或肥大的纤维同时存在。间质纤维组织增多, 但未见到坏死、再生纤维及炎性细胞浸润[6]。遗传学检查, SMN1基因最常见的突变外显子7的纯合缺失。
诊断及鉴别:Werding-Hoffmann综合征诊断要点: (1) 临床表现为双下肢受累, 主动运动减少, 对称性进行性近端肢体和躯干无力、肌萎缩, 无感觉缺失及智力障碍, 并呈进行性加重。 (2) 家族史符合常染色体隐性遗传方式。 (3) 体格检查可见双下肢蛙腿体位, 肌力低, 肌张力明显低下, 有时可有可有明显的代偿性腹式呼吸。 (4) 血清磷酸肌酸激酶一般无明显升高。 (5) 肌电图显示异常的自发纤颤电位和正尖波。 (6) 肌肉病理学检查表现肌肉纤维明显大小不等, 多见束性萎缩。 (7) 遗传学检测可确诊Werding-Hoffmann综合征。本病的鉴别诊断包括其他可导致婴儿肌张力低下的疾病, 如先天性多发性关节挛缩、X连锁婴儿型脊髓性肌萎缩、缺氧缺血性脊髓病、PraderWilli综合征、创伤性脊髓病、先天性肌病、进行性肌营养不良等。需结合各个疾病的临床表现、体格检查, 同时完善肌电图做出临床诊断, 肌肉活检是重要诊断依据, SMNⅠ基因无缺失应高度怀疑不是SMN。
治疗及预后:本病的治疗为对症支持治疗, 目的是根据患儿病情提供呼吸、营养的支持疗法, 同时治疗和预防肌无力的并发症, 尚无特效治疗方案。呼吸肌无力、有痰咳不出, 常引起患儿呼吸道分泌物清除困难, 体位引流、拍背、机械性吸痰等治疗手段能起到帮助清理气道分泌物的作用;同时因为呼吸肌无力, 非创伤性鼻腔通气和气管插管呼吸机辅助呼吸可提供呼吸支持。也有相关文献报道使用腺相关病毒载体提高脊髓SMN表达的基因治疗已在一个SMA小鼠模型中显示成效[7], 但目前医疗水平尚无特效治疗方案。本病预后差, 病情进展迅速, 大部分因呼吸衰竭而死于1岁前, 但积极的治疗对患儿的维持生命有一定的效果。
预防措施:Werding-Hoffmann综合征遗传方式是常染色体隐性遗传, 所以患儿父母及直系亲属应行SMN1基因检测, 对生育后代有着重要的作用。若父母均为基因携带者, 则后代患Werding-Hoffmann综合征的概率为25%。因此基因携带者家庭再孕完善SMN1基因突变的产前诊断是最有效的预防措施。
