PIC/S发布清洁验证新指南，清洁验证检查划重点！
近日，PIC/S发布了PI052-1《基于健康的暴露限值（HBEL）的评估及其在质量风险管理中的使用的检查备忘录》及PI053-1《关于在生产中实施基于风险的交叉污染预防措施，以及'关于设定基于健康的暴露限值以识别多产品共用设施风险的指南'的问答》文件，其中PI053-1《关于在生产中实施基于风险的交叉污染预防措施，以及'关于设定基于健康的暴露限值以识别多产品共用设施风险的指南'的问答》为直接采纳EMA于2018年发布的EMA/CHMP/CVMP/SWP/246844/2018《关于在生产中实施基于风险的交叉污染预防措施，以及'关于设定基于健康的暴露限值以识别多产品共用设施风险的指南'的问答》，点击超链接访问原文翻译稿及其解读。
PI052-1《基于健康的暴露限值（HBEL）的评估及其在质量风险管理中的使用的检查备忘录》为新的指南，描述检查员评估生产商提供的清洁验证HBEL 的方法，即便没有毒理学专业知识，也能使用。文件解读如下：
如果不同HBEL 值之间的差异在 10 倍以上的级别，则应对此进行调查，以确定是否一个或多个 HBEL的处理不恰当。例如，如果一位专家将某一物质的HBEL定为8微克/天，另一位专家将HBEL设定为120微克/天，那么这值得进一步调查。
允许日暴露量（PDE）是 HBEL的一种形式，是 HBEL指南中定义的模型。因此，这可能是检查员遇到的最常见的 HBEL。然而，还可能会看到其他类似的术语，如可接受的日暴露量（ADE），可视为等效。
HBEL 的评估报告应包括或引用评估人员的履历（CV）。履历应提供资质证明（通常是药学、药理学或其他相关的药物科学学位），毒理学背景，在确定基于健康的暴露评估方面具有适当的经验，如：职业暴露限制（OEL）、残留溶剂、元素杂质（建立PDE）。
如没有其他相关资质和经验，自2014 年发布 HBEL 指南以来的HBEL 自学经验可能是不够的。
关于HBEL的评估，如果制造商是原研厂家（或原研厂家的受托方）：应使用/提供原研的药理和毒理数据。
文件给出多个查询HBEL相关数据的网站，供非原研的生产商使用。
文件表示，不同厂家的HBEL可能存在差异，如果差异在 3 倍以内是正常的，不需要特别关注；如果差异在 3-10 倍之间，需要更加关注，但仍可能是合理的；如果差异大于 10倍，通常是不合理的。
制造商应评估 HBEL 值与清洁限度之间的安全系数。采用 10 作为系数可能是合理的，可相信不会超出允许暴露限。直接将 HBEL 值作为清洁限度会被特别关注。
应在批层面考虑残留风险，污染物有可能在一个批次内均匀混合（例如，在混合之前产生的污染物），也有可能只是混合（例如，在混合结束时产生的污染物，例如，出料口），也有可能是单位剂量水平（例如，压片机、胶囊充填机、内包装设备）。
相比于PDE=10000µg/天的产品， PDE=1µg/天的产品对下一产品交叉污染的水平更容易达到严重程度，因此其评估的详细程度和相应控制措施也会（与PDE=10000µg 产品）很大不同。
相比于PDE=10000µg 的产品，PDE=1µg 的产品可能更容易在单剂层面造成污染，其所需的控制措施水平可能会（与PDE=10000µg 产品）完全不同，可能需要使用专用部件来持续防止1µg 产品造成的污染。
一份长达100 页的文件如果没有组织结构是非常难检查的（公司也很难有效利用），文件本身应该高效。要知道提供庞大QRM研究资料的生产商可能有意让仔细检查变得困难。
文件给出HBEL评估报告的格式：包括标题、批准、内容、执行摘要、设备/设施概览、具体评估、总结、结论、参考文献等。
文件提议，检查员在检查过程中如果发现交叉污染控制不良，论证不充分（风险看起来很严重），或者在共用设施中生产低 HBEL 产品，可以选择一个较复杂的设备或设施，要求对其完全拆卸以查找目视污染的迹象。
全文翻译如下：
INSPECTION OFHEALTH BASEDEXPOSURE LIMIT (HBEL) ASSESSMENTS AND USE INQUALITY RISK MANAGEMENT
基于健康的暴露限值（HBEL）的评估及其在质量风险管理中的使用的检查备忘录
翻译：流浪的沙子、晕晕、Owen
校对：Owen
1 DOCUMENT HISTORY
文件历史
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Adoption by Committee of PI 052-1 |
22 May 2020 |
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Entry into force of PI 052-1 |
1 June 2020 |
2 INTRODUCTION
介绍
2.1 The establishment of Health Based ExposureLimits (HBEL) when different medicinal products are produced in sharedfacilities are detailed in the PIC/S PI 046 Guideline onSetting Health Based Exposure Limitsfor Use in Risk Identification in the Manufactureof Different Medicinal Products inShared Facilities(HBELGuide).
PIC/S PI 046指南（HBEL 指南）详细介绍了多产品共线生产时基于健康的暴露限值（HBEL）的建立。。
2.2 The guideline is supplemented by PI 053-1 “PICSQuestions and Answers on Implementation of Risk-based Prevention ofCross-contamination in Production and ‘Guideline on Setting Health BasedExposure Limits for Use in Risk Identification in the Manufacture of DifferentMedicinal Products in Shared Facilities’” (HBEL Q&A).
本指南由PI053-1《PIC/S 关于在生产中实施基于风险的交叉污染预防措施，以及'关于设定基于健康的暴露限值以识别多产品共用设施风险的指南'的问答》（HBEL 问答）作为补充。
2.3 This document describes an approach to assessingHBEL that can be conducted by inspectors without specialised toxicologyknowledge.
本文件描述了一种供没有毒理学专业知识的检查员评估 HBEL 的方法。
2.4 Inspectors should be aware that HBEL assessmentsare an interpretation of available data and application of adjustment factors assignedthrough expert analysis. However, there can be differences in the use of datathat can result in variation in HBEL values between assessments of the samesubstance by different experts. Variations up to 3-fold are typically presentand may extend beyond this at times. If variation between different HBEL valuesis seen at levels at or above 10-fold, then this should be investigated todetermine if one or more HBELs has been inappropriately processed. For example,if an HBEL for a substance is set at 8 µg/day by one expert and 120 µg/day byanother then this would be worthy of further investigation.
检查员应注意，HBEL评估是现有数据的解释，以及通过专业人员分配的调整因子的应用。但是，在数据使用上可能存在差异，这可能导致不同专家对同一物质的评估之间的 HBEL 值发生变化。变化通常达 3 倍，有时可能更多。如果不同 HBEL 值之间的差异在 10 倍以上的级别，则应对此进行调查，以确定是否一个或多个 HBEL的处理不恰当。例如，如果一位专家将某一物质的HBEL定为8微克/天，另一位专家将HBEL设定为120微克/天，那么这值得进一步调查。
2.5 The continuum diagram seen in the Q&Adocument (PI 053-1) reflects the fact that there is no hard cut off betweenhazard levels, and no high risk/low risk bands. As such the absolute HBEL in µg/dayshould be taken as an indicator of where the substancesits on the continuum. It is important to note,the action that the site takes via Quality Risk Management (QRM) to control thehazard and reduce the risk is of significant importance with the µg/day valuebeing an indicator of the hazard level that needs to be addressed.
在问答文件（PI053-1）中看到的连续图示反映了不同危险水平之间没有明显的界限，并且也没有高风险/低风险的区间。因此，应将绝对HBEL（以µg /天为单位）作为该物质在连续图示上的位置的指标。需要注意的是，工厂通过质量风险管理（QRM）控制风险和减少风险而采取的行动非常重要，使用µg /天的值作为需要解决的风险水平的指标。
2.6 Permitted Daily Exposure (PDE) is a form of HBELand is the model defined in the HBEL guide. As such this may be the most commonHBEL that inspectors encounter. However other similar terms such as AcceptableDaily Exposure (ADE) may also be seen and may be considered equivalent.
允许日暴露量（PDE）是 HBEL 的一种形式，是 HBEL指南中定义的模型。因此，这可能是检查员遇到的最常见的 HBEL。然而，还可能会看到其他类似的术语，如可接受的日暴露量（ADE），可视为等效。
2.7 As with all aspects of Good ManufacturingPractices (GMP), the category of deficiencies recorded should relate to thesignificance of the finding and the threat to patient safety. A criticaldeficiency would only be recorded where there was an immediate and obviousthreat to patient safety. Major deficiencies are more likely wheremanufacturers handle lower HBEL products and have significant gaps with theexpectations of PIC/S GMP and supporting guides.
与良好生产规范（GMP）的所有方面一样，所记录的缺陷类别应与发现的重要性和对患者安全的威胁有关。只有在对患者安全构成直接和明显威胁的情况下，才会记录为严重缺陷。当制造商处理较低的 HBEL 产品且与PIC/S GMP 和支持指南的期望存在显著差距时，存在重大缺陷的可能性更大。
3 PURPOSE
目的
3.1 The purpose of this aide-memoire is to define anapproach that inspectors may consider when inspecting HBEL documents. Promptsto consider, expectations and PIC/S GMP references to use are recorded (as wellas references to the Q&A for information). The aide-memoire can be used asa supporting document for inspection of cross contamination risk in sharedfacilities.
本备忘录的目的是确定检查员在检查 HBEL 文件时可考虑的方法。记录了相关的考虑点，期望和PIC/S GMP的引文（以及参考问答的信息）。该备忘录可用作检查共用设施交叉污染风险的支持性文件。
4 SCOPE
范围
4.1 This aide-memoire incorporates inspection of theHBEL assessment report as well as the Quality Risk Management (QRM) assessmentfor cross contamination control. The two topics are incorporated as the use ofthe HBEL reports µg/day value in the QRM study is as important as thegeneration of the value.
本备忘录包括对 HBEL 评估报告以及交叉污染控制的质量风险管理（QRM）评估的检查。这两个主题被合并为一个主题：在 QRM 研究中使用 HBEL（μg/天）与其值的计算过程一样重要。
5 Aide-memoire for Inspection of Health Based Exposure Limit (HBEL)Assessments and Use in Quality Risk Management
基于健康的暴露限值（HBEL）的评估及其在质量风险管理中的使用的检查备忘录
6 REFERENCES
参考文献
l PIC/SPE 009 Guideto Good Manufacturing Practice for Medicinal Products, Part I; Basic Requirementsfor Medicinal Products
l PIC/SPE 009 药品优良生产规范指南，第一部分：药品基本要求
l PIC/SPE 009 Guide to Good ManufacturingPractice for Medicinal Products, Annexes including PIC/S Annex 20 Quality RiskManagement
l PIC/SPE 009 药品优良生产规范指南，附录包括PIC/S 附录20 质量风险管理
l PIC/SPI 043 Aide-Memoire Cross-Contaminationin Shared facilities
l PIC/SPI 043 共用设施中交叉污染备忘
l PIC/SPI 046 Guideline on Setting Health BasedExposure Limits for use in Risk Identification in the Manufacture of DifferentMedicinal Products in Shared Facilities
l PIC/SPI 046 共用设施中不同药品生产时识别风险所用基于健康暴露限设置指南
l PIC/SPI 053 Questions and Answers onImplementation of Risk Based Prevention of Cross- Contamination in Productionand Guideline on Setting Health Based Exposure Limits for Use in RiskIdentification in the Manufacture of Different Medicinal Products in SharedFacilities
l PIC/SPI 053 基于风险预防生产中交叉污染实施以及“在共用设施中生产不同药品时识别风险所用基于健康的暴露限设置指南”问答
7 REVISION HISTORY
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