55%的DVT患者可发展为PTS，应用利伐沙班改善患者远期预后
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即便经华法林治疗后，仍有20%~55%的DVT患者发展为血栓形成后综合征（Post-thrombotic Syndrome，PTS），INR控制不佳是PTS发生的危险因素之一。
由于PTS缺乏有效的根治方法，故采取预防措施尤为重要，指南推荐DVT患者应接受合适强度的抗凝并保证足够的疗程。在抗凝药物的选择方面，近期发表的一项荟萃分析显示，利伐沙班相较于低分子肝素/华法林可显著降低PTS发生风险，在不同程度（轻、中、重度）的PTS亚组中均观察到一致结果。
血栓形成后综合征（Post-thrombotic Syndrome，PTS）是深静脉血栓形成（DVT）后最常见的并发症，在诊断为下肢 DVT 的最初 2 年内，即便经过规范的肝素/华法林治疗，仍有 20%~55% 的患者发展为 PTS，其中 5%~10%为严重 PTS1,2。
由于目前缺乏有效的根治方法，故在DVT后采取有效的预防措施尤为重要3。
PTS的临床表现与诊断
PTS一般指急性下肢DVT6个月后，出现慢性下肢静脉功能不全的临床表现，包括患肢的沉重、胀痛、静脉曲张、皮肤瘙痒、色素沉着、湿疹，严重者可出现慢性久治不愈的静脉性溃疡。上述症状可单独或联合出现，可呈间歇性或持续性，通常在站立或长时间行走后加重，休息或抬高患肢则有所减轻4,5。
目前，临床诊断主要依据患者的症状、体征以及既往DVT病史。临床常用的诊断PTS的评分方法包括：Villalta 评分、Ginsberg 评分和 Brandjes 评分，其中Villalta评分是ISTH（国际血栓与止血学会）推荐的PTS诊断方法（表1）4,5。
表1.临床常用于评估PTS的Villalta评分
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PTS的形成机制与危险因素
PTS的病理生理机制尚不完全清楚，目前认为可能原因包括：深静脉血栓形成阻塞静脉，静脉瓣膜损伤导致急性炎症反应及静脉返流所引起的静脉高压5。
PTS的发生与多种危险因素相关，包括：老年、性别、BMI增加 / 肥胖、髂股静脉（相对于腘静脉或小腿静脉）血栓、血栓形成倾向、静脉曲张、无症状 DVT等5。近年来也有少量风险评估模型报道（表2）6,7,8。
表2. 近期发表的PTS风险预测模型
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此外，治疗过程中的危险因素也会增加PTS风险，例如：华法林治疗时INR控制不佳、同侧肢体DVT复发、残余血栓、DVT后1个月内症状和体征未完全缓解、抗凝药物选择等5。在分子生物学标记物方面，某些炎性因子（如ICAM-1、IL-6及C反应蛋白）及D-二聚体在DVT后几个月内的持续升高与PTS的发生存在一定相关性2,9。
抗凝治疗如何影响PTS的发生风险？
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DVT患者需足程抗凝以预防PTS发生
既往针对DVT患者的回顾性研究发现，抗凝治疗（相较于不抗凝）可降低78%的PTS风险，因此抗凝治疗是预防PTS发生的重要手段3。
由于同侧肢体DVT复发是PTS的重要危险因素之一，因此，2014年AHA（美国心脏协会）公布的科学声明5指出：为降低同侧患肢DVT的复发风险及随后的PTS风险，应在初始DVT治疗中给予合适强度的抗凝并保证足够的疗程（I 类推荐，B 级证据）。至于是否需要延长抗凝，需根据患者的VTE复发风险，遵照现行VTE指南推荐的疗程进行治疗3。
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抗凝药物的选择：利伐沙班相较于低分子肝素/华法林改善PTS风险
EINSTEIN DVT是利伐沙班治疗DVT的关键性III期研究，共纳入3449例急性症状性DVT患者，对比利伐沙班（前3周15mg bid，而后20mg qd）与依诺肝素/VKA（目标INR 2-3）治疗3，6或12个月的疗效和安全性。
2016年公布的一项事后分析评估了EINSTEIN研究患者（n = 336）中PTS的发生率（采用Villalta评分进行评估）。结果显示：利伐沙班组在60个月随访时的累积PTS发生率为29％，依诺肝素/VKA组为40％（校正HR 0.76，95% CI：0.51-1.13，P=0.18），利伐沙班有降低PTS风险的趋势10。
近日，一项由重庆医科大学附属第二医院研究者开展的荟萃分析11，又再次证实了上述结论。该分析纳入7项包含PTS数据的利伐沙班vs低分子肝素/华法林研究，共计2364例DVT受试者。结果显示，利伐沙班相较于华法林治疗显著降低47%的PTS风险（汇总未校正OR: 0.53, 95%CI: 0.43–0.65, P < 0.00001）。在不同程度（轻、中、重度）的PTS亚组中，均观察到利伐沙班组的风险显著降低（P<0.05） ；在静脉溃疡的发生风险方面，利伐沙班组也有降低的趋势 (OR: 0.41, 95%CI: 0.15–1.08, P = 0.07).
表3. 利伐沙班相较于低分子肝素/华法林的PTS风险
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相较于低分子肝素/华法林，利伐沙班降低PTS风险可能的原因分析如下：
首次诊断DVT后6个月内未达到静脉血管再通、INR控制不佳是发生PTS的危险因素5，因此充分抗凝对预防PTS至关重要。EINSTEIN临床研究中，依诺肝素桥接华法林组的患者有21%的时间INR低于治疗范围（INR 2-3）10。在真实世界中，接受华法林治疗、在社区监测INR的患者依从性可能更低12。利伐沙班相较于华法林具有无需监测，治疗窗更宽、个体差异性更小等特点，通过降低患者治疗负担，带来更高依从性。因此无论是临床研究还是真实世界，利伐沙班用药者的依从性也较佳，从而带来降低PTS风险的长期临床获益10,12。
参考文献
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7. Thromb Haemost. 2018,118(8), 1419–1427.
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9. Thromb. Haemost. 2009,101(3):505-512.
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12. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostsis. 2018;24(4): 575-582.
MA-M_RIV-CN-0630-1