【2017-42期】This Week in Extracellular Vesicles
本周hzangs在最新文献中选取了10 篇分享给大家，另外文末有前段时间发表在PNAS上一篇囊泡相关文章的更正信息，阅读过相关文献的朋友可以留意一下。第1篇文章是对NONCODE数据库新版本的介绍，数据库新加入了物种“猪”，增加了外泌体长链非编码RNA的数据，从事外泌体中长链非编码RNA研究的朋友可以关注一下；第2篇是一个批判性综述，强调了目前由于研究技术的不成熟可能对研究结果有影响，从而影响最终的结论，这个非常值得我们注意，最近有多篇文章敲掉这个事情，未来会是一个重点审查的问题；第3篇介绍了一种新的机遇外泌体的肿瘤杀伤方法；第6篇则强调了在细胞外囊泡作为药物载体研究中脂质体对照设置需要注意的问题。其余各篇文章也都有一定的益处，大家请按需取用。相关文章的原文在周一前会发布到论坛同名贴下，需要的可以到论坛下载。
1. NONCODEV5: a comprehensive annotation database for long non-coding RNAs. NONCODEV5：用于长链非编码RNA的全面注释数据库。 [Nucleic Acids Res] IF=9.20 PMID：29140524
摘要：NONCODE（http://www.bioinfo.org/noncode/）是一个专门系统化介绍非编码RNA（ncRNA）（尤其是长链非编码RNA（lncRNA））的最完整收集和注释的数据库。自从NONCODE 2016在两年前发布以来，由于二代测序成本的降低，新型鉴定的ncRNA数量不断增加，从而导致新鉴定长链非编码数据的爆发。第三代测序革命也提供了更长更准确的注释。而且，通过生物实验证实的证据越来越丰富，为lncRNA的功能提供了更全面的知识。通过收集近两年来发表的文献中新近鉴定的ncRNA，并将最新版本的RefSeq和Ensembl进行整合，扩大了ncRNA数据集。此外，猪的相关数据首次被纳入数据库，使物种总数达到17个。NONCODEv5中的lncRNA数量从527 336个增加到548 640个。NONCODEv5还引入了三个重要的新特征：（i）人类lncRNA-疾病关系和单核苷酸多态性-ncRNA-疾病关系构建; （ii）显示人外泌体lncRNA表达谱; （iii）预测NONCODE人转录物的RNA二级结构。 NONCODEv5也可以通过http://www.noncode.org/访问。
PS：陈润生院士领衔搭建的非编码RNA数据库，数据库的主要内容是长链非编码RNA的系统性汇总和注释，本文介绍的是第五版。Hzangs作为从事长链非编码RNA研究的众多博士中的一员，一直对这个数据库十分敬仰，个人理解这个库的一个特点在于所有长链非编码序列按照转录本注释，这样传统数据库中位于同一基因座的多个lncRNA可以在这个库中被分成若干个。因此当你进行测序结果注释的时候，你可以清晰的看到在你关注的基因座中哪一条长链非编码RNA是主要表的。这是很多传统数据库上没办法做到的。同时第五版的数据库增加了外泌体中长链非编码RNA数据，这个可算是外泌体研究者的福音，想做外泌体长链非编码RNA的朋友可以考虑要求测序公司将数据分别注释到传统库（如 ensembl）和NONCODE，相信我，这样可以减少你很多工作量哦。同时数据库里特定长链非编码RNA的组织分布，二级结构预测等内容对我们进行长链非编码RNA的机制和功能研究都具有积极意义。
2. Exosomes and cardioprotection - A critical analysis. 外泌体和心脏保护 - 一个严谨性的分析。 [Mol Aspects Med] IF=10.86 PMID：29122678
摘要：外泌体是由多种细胞类型释放的纳米大小囊泡，其似乎对受损心脏具有不同的有益效果。使用来自干细胞或来自血液的外泌体的研究表明，它们能够在急性局部缺血和再灌注模型中以及在慢性局部缺血期间保护心脏。除了减少初始梗塞面积外，还能刺激血管生成，减少纤维化和重塑，改变免疫细胞功能，改善长期心脏收缩功能。然而，由于用于研究外泌体的技术和技术相对不成熟并且不断发展，所以对于研究结果解释还存在许多重要的注意事项。本综述对外泌体和心脏保护领域进行了严谨性分析。我们分析了迄今为止所研究的各类干细胞的外泌体的作用，总结了所观察到的主要作用及其可能的机制，并提出了我们对重大突出问题的看法。
PS：越来越多的报道开始注意到目前使用的一些外泌体分离鉴定技术方面存在的缺陷可能导致的错误结果，这篇文章总结了目前外泌体在心脏保护和修复等方面的研究进展并对这些研究结果中可能存在的问题进行了汇总分析，提示我们可能需要重视外泌体分离和鉴定方法的改进和完善。
3. Human mesenchymal stem cell-derived iron oxide exosomes allow targeted ablation of tumor cells via magnetic hyperthermia. 人间充质干细胞衍生的氧化铁外泌体可以通过磁热疗靶向消融肿瘤细胞。 [Int J Nanomedicine] IF=4.1 PMID：29138559
摘要：磁热疗或使用磁性材料加热组织是有潜力的治疗癌症的方法。我们发现从各种组织分离的人间充质干细胞（MSCs）和表达酵母胞嘧啶脱氨酶∷尿嘧啶磷酸核糖转移酶自杀融合基因（yCD∷UPRT）的MSCs可以用Venofer（一种氧化铁碳水化合物纳米颗粒）标记。 Venofer标记不影响细胞增殖或肿瘤归巢的能力。所有Venofer标记的MSC都可以释放含有氧化铁的外泌体。而且，这些外泌体能够被肿瘤细胞有效地内吞。在前体药物5-氟胞嘧啶存在下表达yCD∷UPRT基因的Venofer标记的MSC的外泌体以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长。使用外部交变磁场诱导热疗后，治疗的肿瘤细胞也被有效地消融。由此可知，我们发现包裹在MSC外泌体中的磁性纳米粒子被肿瘤细胞有效地内吞，通过磁致高温促进靶向的肿瘤细胞消融。
PS：其中一些东西hzangs表示不是很清楚，可能翻译存在出入。文章主要介绍了一种基于间充质基质细胞外泌体的肿瘤靶向策略。利用工程化的间充质基质细胞释放携带自杀基因的外泌体到肿瘤细胞，再使用药物诱导自杀基因死亡，同时该种外泌体会携带有氧化铁，在外部交变磁场的作用下加热氧化铁可以有效消融肿瘤细胞。
4. Extracellular vesicles in neurodegenerative diseases. 细胞外囊泡与神经退行性疾病。 [Mol Aspects Med] IF=10.86 PMID：29137922
摘要：所有神经细胞（包括神经元，少突胶质细胞，星形胶质细胞和小胶质细胞）都可以释放细胞外囊泡（EV）。虽然该领域缺乏足够的技术，但这并没有阻止神经科学家将细胞外囊泡作为破译神经退行性疾病的手段，目前学者们仍然早寻找可理解的致病机制和有效的治疗方法。细胞外囊泡被认为是神经退行性病变在大脑中传播的方式之一，同时也被认为是大脑试图消除有毒蛋白质的方式之一，这使其在发病机制中的作用不明确。然而细胞外囊泡能够到达可以方便采样和分析的生物体液，因此它可能构成了未来神经退行性疾病的临床决定性生物标志物载体。最后，如果它们构成了一个生理的细胞间通信系统，它们也可能代表了一个非常具有前景的药物输送工具，用于递送药物到达传统药载难以实现的目标，如大脑。我们试图从这里汇总有关细胞外囊泡在神经退行性疾病中作用的信息，特别关注的疾病主要有阿尔茨海默病，进行性多发性硬化症，肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病。
PS：细胞外囊泡在神经退行性疾病中的作用和机制报道相对来说还是比较多的，这里的一篇综述汇总了目前细胞外囊泡在神经退行性疾病方面的研究进展，展望了未来其作为标志物载体、药物载体的可能性。
5. Exosomes From Adipose-Derived Stem Cells Attenuate Adipose Inflammation and Obesity Through Polarizing M2 Macrophages and Beiging in White Adipose Tissues.来自脂肪源性干细胞的外泌体通过极化M2巨噬细胞和白脂肪组织中的Beiging减轻脂肪炎症和肥胖。 [Diabetes] IF=8.78 PMID：29133512
摘要：脂肪干细胞（ADSCs）在控制肥胖相关的炎症和代谢紊乱中发挥重要作用。来自ADSCs的外泌体在几种疾病中发挥保护作用，但是它们在肥胖和相关病理状况中的作用仍不清楚。在这里，我们研究发现用ADSC衍生的外泌体对肥胖小鼠进行治疗能够促进它们的代谢稳态，包括改善的胰岛素敏感性（改善了27.8％），减少肥胖并且减轻肝脂肪变性。ADSC衍生的外泌体驱动M2巨噬细胞极化，炎症减少和在饮食诱导的肥胖小鼠的白色脂肪组织（WAT）的受损。机制方面，来自ADSCs的外泌体被巨噬细胞摄取并通过携带的活性STAT3激活精氨酸酶-1诱导巨噬细胞抗炎M2表型。此外，由ADSC衍生的外泌体诱导的M2巨噬细胞不仅表达高水平的负责儿茶酚胺释放的酪氨酸羟化酶，而且还促进ADSC增殖和乳酸产生，从而有利于响应高脂肪激发的WAT的兴奋和体内平衡。这些发现描绘了一种新的exosome介导的ADSC-巨噬细胞交互通讯机制，其促进WAT中的免疫和代谢稳态，从而为肥胖和糖尿病提供潜在的治疗。
PS：脂肪来源外泌体的报道最近比较多，这篇文章涉及到脂肪源性干细胞，介绍了脂肪源性干细胞来源外泌体在脂肪炎症和肥胖中的作用，并对具体的分子机制进行了一定的解读。
6. On the use of liposome controls in studies investigating the clinical potential of extracellular vesicle-based drug delivery systems - A commentary.在研究细胞外囊泡基药物递送系统的临床潜力的研究中使用脂质体对照 - 评论。 [J Control Release] IF=7.44 PMID：29126999
摘要：近年来，基于细胞外囊泡（EV）的药物递送系统的领域已经显着发展，并且许多研究表明这些内源性纳米颗粒可以在多种疾病中起到有效的药物递送载体的作用。 这些基于EV的药物递送载体的许多特征表明，与合成的药物递送载体相比，它们在体循环中居于优势并且相较于脂质体可能带来更好的治疗效果。 在本评论中，我们讨论了目前公布的细胞外囊泡与脂质体的比较方法和结果由于脂质体配方的选择不足而存在一定的疏漏和不足，并且鼓励研究人员实施更好的控制以揭示细胞外囊泡相比于其他合成纳米粒子的任何潜在优势。
PS：一篇讨论文章，文章主要讨论了在细胞外囊泡和人工脂质体药载做对比时可能存在的疏漏，并鼓励研究者继续改善控制条件来完善实验结论。
7. Extracellular vesicles: Novel mediator for cell to cell communications in liver pathogenesis. 细胞外囊泡：肝病发病中细胞间通讯的新型媒介。 [Mol Aspects Med] IF=10.86 PMID：29122679
摘要：细胞外囊泡（EV）是膜衍生的纳米囊泡。 EV在体外和体内可以由正常的，患病的和转化的细胞释放，并且可以携带脂质，蛋白质，mRNA，非编码RNA，甚至DNA。 通过细胞外囊泡传递生物信息到邻近的细胞和细胞间的交流不仅参与了正常生理功能维持，还涉及包括癌症在内的多种疾病的发病机制。 这篇综述的目的是讨论细胞外囊泡在病毒性肝炎，非酒精性或酒精性肝病和肝癌中的作用。 我们总结了关于外泌体生物发生和在肝病进展的作用，并讨论了细胞外囊泡作为预测生物标志物的潜在临床应用和可行的治疗应用方法。
PS：一篇综述文章，文章主要汇总了目前外泌体在肝脏疾病如病毒性肝炎、非酒精性或酒精性肝病和肝癌等中的作用。
8. Subcellular analysis of pigeon hair cells implicates vesicular trafficking in cuticulosome formation and maintenance. 鸽子毛细胞的亚细胞分析暗示囊泡运输在角质层形成和维持中发挥作用。 [Elife] IF=8.30 PMID：29140244
摘要：毛细胞是位于内耳中的专用传感器，能够将声音，运动和重力转换成神经元冲动。在鸟类中，一些毛细胞含有富含铁的细胞器，即cuticulosomes（hzangs在此将其译为：角质体，可能不准确，还请大家指正），它们与鸟类感知磁场有关。在这里，我们利用组织学，转录组学和断层扫描的方法来调查角质体，以及角质体阳性毛细胞的分子和亚细胞结构的发展。我们表明，这个细胞器在孵化后迅速形成过程包括囊泡融合和铁蛋白纳米粒子成核。我们进一步研究发现涉及内吞作用的转录物、外泌体和金属离子结合相关蛋白在角质体阳性毛细胞中差异表达。这些数据表明，角质体和相关的分子机构调节内耳迷路内的铁浓度，这可能间接地影响着依赖于电磁感应的磁性感知传递。
PS：一篇比较偏门的文章，研究对象是鸽子的内耳毛细胞，这些细胞与磁场感应相关。文章发现这些细胞存在一群携带有角质体的细胞，同时文章结果表明这一过程可能有外泌体的参与。
9. Direct Exosome Quantification via Bivalent-Cholesterol-Labeled DNA Anchor for Signal Amplification. 通过双价胆固醇标记的DNA锚定放大信号直接进行外泌体定量。 [Anal Chem] IF=5.89 PMID：29139297
摘要：外泌体作为细胞外囊泡（EVs）的重要亚群在各种重要的病理生理过程，尤其是癌症相关的细胞间通讯中起重要作用。然而，确定可靠和便利的定量方法在技术上仍然具有挑战性。在这项研究中，我们开发了一种有效和直接的方法，将免疫亲和和脂质膜表面修饰结合到一个单一的平台上进行特异性分离和准确量化外泌体。外泌体被免疫磁珠特异性捕获，然后高亲和力的二价胆固醇（B-Chol）标记的DNA锚定物自发地插入到外泌体膜中。合理设计的锚点粘端作为后续辣根过氧化物酶（HRP）连锁杂交链式反应（HCR）信号放大的引发剂。检测是基于HRP催化的H2O2介导的3,3'，5,5'-四甲基联苯胺（TMB）氧化的颜色变化，其可以通过肉眼方便地观察并且通过UV可见光谱来监测。该方法能够灵敏检测浓度为2200个/微升的外泌体，其相对标准偏差<5.6％，与传统ELISA相比灵敏度高100倍。我们相信，我们的检测方法作为常规生物检测（成本有效，可靠，易于操作）具有相当大的潜力，可以准确定量临床样品中的外泌体。
PS：外泌体分离定量的一种新方法介绍。万变不离其宗，文章主要使用了免疫亲和方法来富集外泌体，之后使用胆固醇分子结合外泌体，同时利用DNA链来结合胆固醇和拉根过氧化物酶，利用底物降解变色来定量外泌体，感兴趣的可以读一读。
10. Bi-directional exosome-driven intercommunication between the hepatic niche and cancer cells.外泌体在肝脏“龛”结构和肿瘤细胞胞间通讯的双向作用。 [Mol Cancer] IF=5.89 PMID：29137633
摘要：我们对肿瘤进展过程中外泌体多重作用的认识仍然很差，正常组织来源的外泌体在远距离传播和肿瘤生长中的贡献也没有得到广泛的认可。我们使用人肝微血管生成系统（MPS）平台作为模型来仔细研究早期转移事件，我们从肿瘤细胞和肝脏微环境中分别分离了外泌体。我们观察到，尽管用MDA-231乳腺癌衍生的外泌体能够引发肝“龛结构”（HepN）促进了肝脏中癌细胞的定植，然而随后的肿瘤生长会减缓，这一发现与肿瘤进入休眠的观点一直。我们发现肝“龛”结构（HepN）释放的外泌体是肝脏微环境中的主要来源，并且能够根据它们的大小，蛋白质和miRNA含量与癌症衍生的外泌体区别开来。通过对HepN，MDA-231 / HepN和MDA-231细胞的miRNA含量的全通路精确分析（IPA），我们发现HepN衍生的外泌体通过抑制参与癌细胞增殖和侵袭的途径影响乳腺癌细胞。更重要的是将MDA-231和MDA-468细胞暴露于纯化的正常HepN衍生的外泌体，能够诱导与间充质 - 上皮回复转变（MErT）一致的细胞变化。用来自Hum Hep / NPC衍生的外泌体处理的MDA-231进行miRNA芯片分析显示涉及上皮细胞分化的miRNA（例如miR186，miR23a和miR205）的水平显着变化，这与之前已经报道调节各种癌症类型中的E-钙粘蛋白转录和MErT诱导相关。总之，我们的数据揭示了一种调控转移过程的新机制，这一过程显示出精确的控制，及时控制癌细胞和HepN之间的交互通讯，并首次暗示正常组织/ HepN衍生的外泌体在肿瘤定植和进入休眠中发挥重要作用。
PS：一篇关于乳腺癌肝转移的报道，作者发现乳腺癌肝转移过程中外泌体具有双向作用，一方面肿瘤来源外泌体有利于肝脏“龛”结构的形成并促进定植，而肝脏微环境中的外泌体一方面促进肿瘤细胞休眠，另一方面促进了肿瘤间质-上皮转化的发生。
11. Correction for Sansone et al., Packaging and transfer of mitochondrial DNA via exosomes regulate escape from dormancy in hormonal therapy-resistant breast cancer.。 [Proc Natl Acad Sci U S A] PMID：29133404
PS：前段时间发表在PNAS上的一篇文章的更正信息，大家留意一下。
今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见！
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