降糖药+降压药=抗癌药？神药二甲双胍又火了

二甲双胍发现至今已近90年，安全有效和廉价等优点让其成为临床上使用最为广泛的一种口服降糖药。2014年美国大约有1440万人处方过含有二甲双胍的药物。随着二甲双胍在更多适应症上的获益证据不断被披露，比如降血脂、抗肿瘤、抗衰老，甚至延长寿命，二甲双胍已经被冠上了“神药”的称号。

二甲双胍之所以能够显示出一定程度的抗癌活性是因为它是一种温和的线粒体抑制剂，不过在常规剂量下，二甲双胍这种“微弱的”抗癌活性并不具有临床意义。但是研究人员发现，如果合并使用降压药昔可平（syrosingopine），二甲双胍的这种抗癌作用强度就会得到放大，效用强度足以杀灭多种类型的肿瘤细胞，且不会对正常细胞不会造成损害。

该研究成果由瑞士巴塞尔大学Don Benjamin教授带领的团队在线发表在《Science Advances》上，题目为“Syrosingopine Sensitizes Cancer Cells to Killing by Metformin”。《ScienceAdvances》是全球顶级期刊Science继《Signaling》和《Transnational Medicine》之后新创立的一本子刊，2015年2月正式发表第一篇文章。目前尚无影响因子。

Benjamin教授对化合物库进行了筛选，期望可以找到能杀灭肿瘤细胞的药物。最终发现在二甲双胍存在的情况下，昔可平是唯一符合他们预设标准的药物。体外实验结果显示，二甲双胍+昔可平的组合对多种类型的肿瘤细胞都有极高的抑制活性。

“比如对于来自白血病患者的肿瘤细胞样本，我们发现二甲双胍+昔可平这种鸡尾酒组合几乎可以将其肿瘤细胞全部杀灭，而且不会伤害到正常细胞”，Benjamin教授说到，“这种药物组合的抗癌活性仅在肿瘤细胞中体现，健康受试者的供体血细胞则对其不敏感”。

之后在肝癌小鼠模型上的研究也显示“二甲双胍+昔可平”可以使肝脏体积缩小，使肉眼可见的肿瘤结节变少。

Benjamin教授的研究结果提示，二甲双胍+昔可平的组合可以诱导肿瘤细胞凋亡，剥夺肿瘤细胞传递能量和代谢葡萄糖的能力。

从机制上看，二甲双胍会减少葡萄糖的供给，同时阻断“葡萄糖饥饿型”肿瘤细胞的线粒体呼吸作用，抑制肿瘤细胞对葡萄糖的代谢作用。

研究人员对降压药昔可平进一步研究发现，当昔可平与其他线粒体电子传递链抑制剂在各自的毒性剂量阈值以下的剂量水平联用时，也会产生合成致死（两个非致死基因同时失活导致细胞死亡）作用。此外，通过细胞工程敲除线粒体DNA后的细胞相比它们的母代细胞会对昔可平更敏感。

Benjamin教授指出：“这些发现提示我们，昔可平通过阻断线粒体的电子传递而产生合成致死作用。昔可平和二甲双关均为已经获批上市的老药，在肿瘤领域之外的临床使用已经非常广泛，安全性得以确证。我们在体外以及动物模型上的研究结果则提示，如果将昔可平与二甲双胍以合适的剂量联用，或许可以在肿瘤临床治疗中发挥作用”。

参考资料

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