乳腺癌质子治疗共识声明(三)：临床证据及适应证(上)
近年来，乳腺癌发病率一直居女性恶性肿瘤发病率前列。世卫组织癌症专家表示，乳腺癌已成为全球最常见癌症之一。放疗在乳腺癌的多学科治疗中扮演着重要的角色。质子治疗由于其独特的物理学优势，可减少靶区外危及器官的剂量，同时优化对靶区的覆盖，利用质子治疗乳腺癌受到越来越多的关注。然而，质子治疗仍有额外的财务成本，尽管随着时间的推移会不断减少。另外，现有研究还不能充分证明质子治疗优于光子放疗的治疗效果。质子治疗患者的选择和治疗技术仍存在较大的差异性，鉴于乳腺癌放疗复发和晚期效应的长期潜伏期，该领域技术的快速进步有可能会影响证据评估。
日前，国际离子治疗联合会(PTCOG)乳腺癌小组委员会发布共识声明。评估了放射肿瘤学领域关于质子治疗乳腺癌的可用数据，提出了关于适应证和技术的专家共识建议，并强调了正在进行的临床试验的成本效益分析和未来研究的关键领域。前两期与大家分享了《乳腺癌质子治疗共识声明(一)：理论基础—危及器官的剂量学优势》、《乳腺癌质子治疗共识声明(二)：治疗计划考虑—降低不确定性》，本期为大家带来乳腺癌质子治疗的临床证据和适应证(上)。原文发表于红皮杂志International Journal of Radiation Oncology Biology Physics上。联系质子中国小编(微信号：ProntonCN)获取全文。
建议：对于区域淋巴结照射(RNI)适应证患者，质子治疗是一种选择。对于靶区覆盖范围或危及器官剂量限制采用鲁棒性光子放疗计划不能够实现的患者，采用质子治疗计划很有可能获益。如果可以，应考虑进行临床试验(LE 3, B级)。
RNI包括腋窝、锁骨上和内乳淋巴结(IMN)，通常表现在淋巴结阳性、局部进展或位于位置居中的乳腺癌中。由于CTV体积大，且位置靠近心脏、肺和其他危及器官，RNI的递送带来剂量学挑战。使用3D-CRT技术进行RNI有几个公认的局限性。传统的4野或5野光子放疗计划和3D-CRT会在匹配线处引入不确定性，并可能在相邻射野处产生冷点。部分宽切线和IMRT改善了均匀性，但也会导致额外的损伤，包括增加对侧乳腺的剂量。IMRT具有良好的适形性，但会增加CTV外组织低、中剂量的扩散(图1)。无论采用何种技术，危及器官剂量减少的并不多，之后出现CTV覆盖的折中，进而导致疾病控制欠佳。质子治疗解决了这些限制。现代光子放疗技术，如DIBH和IMRT，通常可以提供均匀的靶区覆盖，同时将对危及器官的剂量限制在预期水平，从而导致较低的晚期不良事件发生率。然而，多项剂量分析表明，质子治疗改善了包括IMN在内的CTV覆盖，同时降低了危及器官剂量和总体积分剂量(表1)。
这些早期质子治疗计划研究激发了一些针对RNI适应证患者的前瞻性临床研究(表2)。来自佛罗里达大学和麻省总医院临床试验的初步报告显示了良好的早期毒性结果，他们证实，与使用光子电子匹配野3D-CRT或部分宽切线野照射相比，质子治疗与显著降低心肺剂量相关。
表2. 质子治疗RNI前瞻性临床试验
美国新泽西州Procure质子治疗中心发表的一篇文章中提到，乳腺癌伴随胸壁和RNI患者使用单个射野、均匀剂量优化的质子治疗。心脏、肺、对侧乳腺、脊髓和食管的剂量学参数较低，这与此前的计划研究结果一致。在35个月的中位随访中，未发现≥3级急性毒性反应，只有1例(2%)3级晚期并发症，以局限性肺炎形式发生在既往有对侧RNI和干细胞移植的患者身上。三年随访的总生存率为97.2%和局部控制率为97.6%。
美国西北大学医学院芝加哥质子治疗中心91例接受均匀扫描或PBS质子治疗的患者回顾性研究结果显示：≥2级毒性反应有限，5%发展为3级食管炎，3%为肋骨骨折，3%为明显的临床淋巴水肿。中位随访时间16个月，其中12例患者出现疾病失败，粗略的局部控制率为96%。
麻省总医院一项针对接受RNI的乳腺癌患者进行长期随访的前瞻性试验于近期发表。2011到2016年间，69例患者接受了被动散射质子治疗(2013年前)或PBS质子治疗(2013年及之后)；93%的患者接受了乳房切除术。心脏平均剂量、LAD最大剂量和同侧肺V20Gy分别为0.5 Gy、4.7 Gy(RBE)和14.5%。中位随访55个月，5年局部控制率和总生存率分别为98.5%和91%。急性毒性反应包括83%的患者为2级放射性皮炎，35%的患者为2级疲劳，4%的患者为3级放射性皮炎。急性皮肤不良事件与最近报道的传统分割光子放疗结果类似。5例患者(7%)1级肋骨骨折，比迄今报道的其他质子和光子放疗结果更高。这一发现可能是密切关注的结果，因为在治疗计划过程中，低成像阈值、单一射野的使用、缺乏胸壁约束以限制LET/RBE的射程末端效应使潜在风险增加。目前研究正在进行中，以检验光子和质子治疗在胸壁毒性方面的潜在差别(NCT03270072)。
宾夕法尼亚大学一项实用的、随机的III期质子vs.光子治疗乳腺癌临床试验(RADCOMP, RTOG 3510)目前正在进行中(NCT02603341)，用于转移性乳腺癌患者RNI。本研究的主要目的是评估质子治疗与光子放疗在减少主要不良冠状动脉事件(MCEs)方面的有效性。该试验的假设是，质子治疗将放疗后10年MCEs发生率从6.3%降低到3.5%，相对降低45%。据监测流行病学最终结果(SEER)数据库估计，光子放疗10年MCEs发生率为6.3%，高于Darby等人的研究报告。根据Darby等人估算心脏平均剂量每增加1 Gy，MCEs相对增加7.4%，相对减少45%则需要光子和质子试验臂之间的平均心脏剂量的绝对差异要大于6 Gy。
现代光子放疗在保护心脏方面已经取得了进步。例如，在正在进行的NRG肿瘤/NSABP B-51/RTOG 1304试验中，RNI试验臂中平均心脏剂量超过5 Gy将是违反协议的。在光子试验臂中观察到的心脏剂量，以及参与者的年龄和并发症，可以最终决定RADCOMP试验对于检测质子治疗10年后MCEs发生率的降低存在临床意义的结论是否足够有力。RADCOMP试验的次要目的包括评估质子治疗与光子放疗在减少局部和其他任何复发方面的非劣性，以评估与健康相关的生活质量和不良事件，并开发预测模型以检查辐射剂量分布与心脏和MCEs以及与健康相关的生活质量之间的关系。丹麦乳腺癌小组也在进行一项III期随机乳腺癌试验。在本研究中，乳腺癌辅助放疗适应证患者被纳入研究，标准光子放疗计划显示心脏平均剂量为4 Gy或以上，同侧肺V20Gy为37%或以上。研究的主要终点是放疗后10年的放射相关缺血性心脏病和瓣膜病。更大规模的研究需要用来验证以下假设：与现代光子放疗技术相比，质子治疗中观察到的改善CTV覆盖可以减少乳腺癌复发事件。RNI患者采用质子治疗的最佳剂量和分次尚不清楚。低分割是目前一个正在进行的研究领域，包括一项研究PMRT患者中常规与中度低分割的II期随机试验(NCT02783690)。
建议：对于接受乳房切除术及即时乳房重建并有PMRT适应证的患者，质子治疗是一种可选的治疗方式。如果可以，应考虑进行临床试验(LE 3, C级)。
乳房切除术、对侧预防性乳房切除术(CPM)和即时乳房重建的比率正在增加。乳房重建可以排除对乳房切除术后CTV在光子放疗技术中需要全面覆盖的问题。例如，在直接植入或组织扩张器重建的CPM患者中，即使患者是仰卧位，乳房假体也通常保持在胸壁中间位置。这种中间定位可以使宽切线或IMRT射野穿过对侧假体，特别是当IMN被当做靶区时。一个正向的电子线可以限制对侧胸壁的剂量，但乳房重建产生的胸壁组织厚度的差异会限制胸壁和IMN CTV的覆盖。质子治疗中通常会设置一个或多个正向射野，从而改善CTV的覆盖，并提高了对行乳房重建的女性对侧乳房和其他危及器官的保护。在自体皮瓣重建患者中，质子治疗的另一个潜在优势是改进了对内乳血管吻合区域的剂量保护。
在乳房切除术后进行即刻乳房重建的妇女中，关于质子治疗的临床结果也已有相关报道。Smith等人描述了Mayo Clinic51例乳房重建患者接受质子笔形束多野优化(调强质子治疗[IMPT])治疗的结果。与预期类似，与未受照的对侧重建乳房相比，质子治疗增加了植入性重建并发症的风险，但急性毒性和重建结果优于先前发表的光子放疗研究。质子治疗可提供特殊的正常组织保护和靶区覆盖，心脏平均剂量中位数为0.6 Gy(RBE)，同侧肺V20Gy(RBE)为13.9%，及IMN CTV V95%的覆盖率为97.4%。有趣的是，与传统分割相比，接受中度低分割质子治疗方案(15次，总剂量40.05 Gy[RBE])的重建并发症发生率更高，尽管该亚群分析受限于患者数量较少，也有可能是一个偶然发现。然而，由于两种模式之间潜在的LET/RBE差异，在仅根据光子放疗经验将新的分次方案外推到质子治疗时需要特别谨慎，并且需要对改变的剂量分割方案进行额外的调查。
上面提及的来自麻省总医院的II期临床试验，包括39例接受乳房切除术并即刻乳房重建的患者和14例接受延迟重建的患者。在这53例尝试乳房重建的患者中，有15例患者(28%)经历了放疗相关的并发症，只有2例患者(4%)经历了重建失败。这些结果与该机构最近报道的接受光子放疗的患者相比是有利的。
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