【专题笔谈】2020年国际成人过敏性肺炎诊断指南要点及展望
文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2020,43(12) : 1011-1014.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20200727-00852
作者：刘朔 王笑歌
单位：中国医科大学附属第四医院
过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）是一类环境暴露相关性间质性肺疾病，发病与个体易感性和环境抗原暴露有关，其临床表现、严重程度和自然病程具有高度异质性，其潜在的发病机制尚不清楚， 以Ⅲ型和Ⅳ型超敏反应为特征。在临床诊疗工作中，HP的诊断，无论在临床、影像及病理上均存在巨大挑战。
2020年8月1日美国胸科协会（ATS）、日本呼吸病学会（JRS）和拉丁美洲胸科协会（ALAT）联合制定发表了成人过敏性肺炎诊断指南，建立了HP诊断的国际准则， 通过专家共识创建了诊断标准和算法，也为将来的研究指明了方向。笔者就2020年过敏性肺炎诊断指南的要点进行解读并对未来发展需求进行解析。
正文
过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP）是一类环境暴露相关性间质性肺疾病，发病与个体易感性和环境抗原暴露有关，其临床表现、严重程度和自然病程具有高度异质性［1］，其潜在的发病机制尚不清楚， 以Ⅲ型和Ⅳ型超敏反应为特征。在临床诊疗工作中，HP的诊断，无论在临床、影像及病理上均存在巨大挑战，放射学在这一过程中扮演着更重要的角色，“肉皮冻征”（headcheese征）曾经被认为比广泛的马赛克衰减更能代表慢性过敏性肺炎（CHP）的典型特征；不同的研究提出了一些分类建议和诊断模型［2, 3］，但没有前瞻性的研究进行验证。2020年8月1日美国胸科协会（ATS）、日本呼吸病学会（JRS）和拉丁美洲胸科协会（ALAT）联合制定发表了成人过敏性肺炎诊断指南（简称2020年指南）［4］，建立了HP诊断的国际准则，通过专家共识创建了诊断标准和算法，为将来的研究指明了方向。现就2020年指南的要点概述如下。
首先，2020年指南最大的亮点就是更新了HP的分类，将HP分为非纤维化型HP和纤维化型HP。
HP是一种具有异质性临床表现和预后的疾病，历史上根据发病时的病程划分了亚型（即急性、亚急性或慢性）。然而，在临床实践过程中发现这种分类并不容易划分，在许多研究中存在定义模糊、分类随意、与结果并不一致的现象，这些无疑导致了目前对该疾病的自然进程发展认识有限。临床上可观察到部分患者的病程呈良性表现，相关暴露消除即可痊愈；而另一些患者，不管分类为急性、亚急性或慢性HP，在暴露消除后病情仍不能减轻并逐渐进展为呼吸衰竭。鉴于此，Salisbury等［3］提出不再强调亚急性和慢性HP的区别，认为纤维化的发展是区分预后较差个体的重要标志。为此，他们提出了一种综合病史、高分辨率计算机体层X线摄影（HRCT）、支气管肺泡灌洗（BAL）和必要时活检结果的算法以确定诊断CHP。他们还呼吁就确诊纤维化性HP所需的最低标准达成国际共识，获得广泛认同。与Salisbury等［3］的方法相反，Raghu等［4］提出了一种类似的临床算法来确定疑似HP患者的诊断可能性，更加侧重组织活检的重要性， 主张改变目前HP疾病行为的急性、亚急性和慢性分类，提出了一个复杂的疾病行为和暴露为基础的分类系统，包括几项亚分类，以及一项单独的隐源性HP类别，适用于暴露不能被识别的个体，并建议根据普通型间质性肺炎（UIP）或非UIP纤维化模式区分疾病。尽管两种观点的解决方案不同，但都确定了一组重要而紧迫的问题。
国际间质性肺疾病（ILD）专家为确定CHP诊断标准从而达成专家共识，开展了Delphi调查［5］，于2017年4至8月进行了3轮修正的Delphi问卷调查，来自14个国家的45名ILD专家参与了这项在线调查。第一轮的诊断项目通过专家访谈和文献综述产生。在第一轮和第二轮中，专家们用Likert量表对每个诊断项目的重要性进行评分。共识的先验阈值≥75%的专家认为某一诊断项目非常重要或重要。在第三轮中，专家们将符合共识的项目划分为重要的项目，并给出他们对一系列临床情景的诊断信心水平。在40个诊断项目中确定了18项符合共识对CHP诊断重要的先验定义，同时描述了专家认为需要哪些诊断项目组合才能进行可靠诊断；其中，专家认为致敏源的识别、暴露与疾病之间的时间关系、胸部影像的马赛克衰减表现以及病理上形成不良的非坏死性肉芽肿等多种因素对识别CHP至关重要。这种以共识为基础的诊断方法迈开了制定急需的CHP诊断国际指南的第一步。与通常的研究和准则开发相反，Delphi相关评估是匿名的，每位专家对协商一致的意见贡献相同，而且不需要举行面对面的会议就可以执行，汇总了世界各地的专家意见。目前该方法在纳入验证方面是独一无二的，代表了一种基于系统论和方法论的有力开发工具，但这种暴露评估工具的临床应用可能受到不同的当地流行模式的影响，还没有得到临床上大规模的验证支持。
2020年指南的分类延续了Raghu等的主张，因为影像学或组织病理学纤维化的出现是预后的主要决定因素， 考虑到更大的临床实用性分层，指导委员会一致决定对HP是否存在纤维化进行分类，包括纤维化型HP （例如， 混合炎症+纤维化或纯纤维化）以及非纤维化型HP （即纯粹的炎症）。有些患者可能有混合性特征，在这种情况下，分类是由特征的优势方向所决定的。这种新分类方法反映了这样一种共识，即纤维化型HP或非纤维化型HP的分类更客观，可能反映疾病的表现，而且可能更一致地与临床病程和其他结果相关。非纤维化型HP和纤维化型HP的分类更好地诠释了HP的未来走向，对预测HP的预后起了至关重要的作用，公认的诊断标准促进了对疾病因果关系和自然史的必要研究，进一步促成了对当前诊断工具和生物标记的优缺点进行更仔细的评估，从而进一步明确了临床试验的设计和实施，为将来大规模、多中心的临床试验制定了HP的规范化分型标准，有望将来更好地确定CHP的最佳治疗方案。其次，2020年指南在新分类标准上制定了对应的影像学和病理学分型，详细描述了各个分型的影像以及病理特征（影像学分型以及描述摘译见表1、2）。
在2020年指南颁布之前，由于缺乏国际共享的诊断指南、缺乏对HP检测的“金标准”，通常由多学科团队（multidisciplinary team，MDT）整合临床、放射和病理信息来确定诊断，但这一过程在不同的诊断中心之间差异很大［6］，MDT对HP的诊断一致性较差。近年来，多个专家小组提出了HP的诊断标准和分类体系，突出了对HP诊断标准国际共识的迫切需要，这些建议表明，对于如何最好地确定HP的诊断，专家意见仍存在重大差异［2, 3， 7, 8, 9］。
2020年HP诊断指南的出现具有划时代的意义，统一的影像以及病理分类诊断标准对推进这一疾病领域的研究也至关重要。
为了更好地进行鉴别诊断，HP与UIP/特发性肺纤维化（IPF）之间的关系一直是临床研究的热点。在一项针对现行指南诊断为IPF的患者的纵向研究中，约半数患者由于偶然触发因素（如羽毛垫）而被重新划分为HP［10］；然而在HP触发的UIP患者中，诊断时缺乏活动性淋巴细胞性肺泡炎的患者与IPF患者之间是否存在预后或治疗上的区别尚不清楚。2020年指南的影像以及病理分类诊断标准更明确，有助于临床更好地理解特定疾病特征，以便更好地区分HP与UIP/IPF，有利于下一步治疗选择和对预期的治疗效果进行评估。
2020年指南创造性地提出了“三密度征”（three-density pattern）作为纤维化型典型HP的特征性影像表现，不再使用“肉皮冻征”（headcheese sign）这一术语，更通俗地诠释了纤维化型典型HP的特征性影像表现。
然而，截至目前我国尚未形成关于HP的专家共识，这无疑为基层医师识别HP造成了巨大阻碍，可能使相当一部分HP患者被误诊误治。
HP具有其他急性和慢性肺部疾病的特点，因此，纤维化/慢性HP可能被误诊为 IPF或其他特发性间质性肺炎（IIP）。自1700年发现HP以来，许多致敏源被证实与HP有关，但仍有约60%的HP患者即使有详细的病史也无法确定潜在的致敏源［11, 12, 13］。确定潜在致敏源的艰难，使我们不得不思考在没有致敏源暴露时HP发生的可能性。没有可以识别的致敏源，CHP的鉴别诊断充满挑战。根据定义，CHP的诊断需有抗原接触史，但最终诊断为CHP的患者中只有一半能够找到确切的抗原接触史［12］。未能识别暴露可能导致诊断延迟、误诊和不能进行适当的治疗（其中包括避免接触致敏源）。抗原暴露鉴定不仅对确诊至关重要，也已经证明能够影响预后［12］、复发风险和生活质量［14］，就生存时间而言，与抗原未被识别的患者（平均4.88年）相比，抗原已被识别的CHP患者（平均8.75年）的生存时间显著延长。除了早期诊断（从而早期治疗）外，识别和避免抗原暴露可显著改善预后［1， 15］。以往经验认为应详细询问病史，以确定所有疑似患者的可能接触致敏源［2， 16, 17］；有几份公开的调查问卷和列表可供临床医生评估暴露［2， 5］。然而，目前还没有系统地发展或证明在实践中与临床病史一样或更有效的系统开发和验证CHP暴露的有效评估工具，这也是CHP确定诊断的重大障碍。
中国基层医师临床实践指南（CPGs）的诊断和管理中，HP相关经验严重缺乏，不同地区临床实践存在很大差异，对HP诊断并没有形成共识，一些临床医生仍在使用近30年前的共识声明［18］作为指导，对HP （特别是纤维化/慢性HP）作出明确诊断困难重重，这就是为什么HP的诊断需要包括放射科和病理科在内的多学科联合诊断的原因。诱发HP所需的暴露因素的识别、接触时间、数量、频率、暴露强度和来源，以及HP的人群易感因素等，都需要临床医生进一步去探索、确认。关于HP面临的挑战与2001年指南面世之前IPF所面临的挑战类似，当时世界各国对IPF的诊断和分类有很大差异。因此，人们对该病的自然史了解甚少，急性加重没有被确定为发病率和死亡率的主要原因，而且只有不到200例患者被随机纳入安慰剂对照试验。十多年后，人们对IPF作为一种疾病实体的认识发生了转变，超过6 000名受试者参与了临床试验，从而批准了两种抗纤维化药物。HP似乎也处于类似的分水岭。
当前，COVID-19正在全球迅速蔓延，除病毒性肺炎外常合并存在各种严重的并发症。放射学和病理学检查结果显示，部分COVID-19患者肺部的炎症反应与过敏性肺炎相似 ［19, 20］，使得表现为急性进程的过敏性肺炎的诊断和治疗面临更大的挑战。我国缺乏公认的HP诊断标准阻碍了对疾病因果关系和自然史的必要研究，在寻求就HP的诊断和分型以及治疗达成共识的过程中，长期存在广泛的分歧。现在迫切需要解决这些分歧，并为HP的患者和临终患者的利益寻求共识。就像制定IPF和IIPs指南一样，最终共识的制定将是一个反复的过程，由初步共识分类的尝试所产生的研究结果所驱动。
展望未来，无论是对身为医者的我们还是广大的患者群体，出台HP诊治中国专家共识迫在眉睫，而且对推进这一疾病领域的研究也至关重要。
参考文献（略）