肺癌盛会重磅来袭！九大靶向研究带您走进2020 WCLC
世界肺癌大会WCLC是专属于肺癌圈的盛会，因为疫情原因，2020年WCLC大会有些迟到，但仍未缺席，本次会议将于2021年1月28日-31日以线上虚拟会议形势召开。近日，官网已经公布了部分摘要。小编浏览了一圈下来，发现新药新方案爆多，后面一一给大家分享。今天先从肺癌靶向说起，整体来看WCLC会议内容比较全，但更新度有待加强哈。
一、一线治疗T790M突变，奥希替尼单药优于联合化疗，有些意外！
奥希替尼单药已经获批用于EGFR+晚期NSCLC的一线治疗，以及初始治疗后产生T790M突变二线治疗，但是奥希替尼联合化疗的安全性尚不可知。
这是一项随机的II期研究，以比较奥希替尼单药VS 奥希替尼 +卡铂+培美曲塞一线治疗EGFR-TKI进展的患者。研究共纳入62例，1:1随机分为奥希替尼单药组和联合化疗组。
结果显示： 奥希替尼组的中位PFS为15.8个月，联合组的中位PFS为14.6个月，（HR 1.09，95％CI：0.51-2.32，P = 0.83）。中位OS均未达到（HR 2.42（95％CI：0.82-7.15），P = 0.10）。奥希替尼组的反应率为71.4％，联合用药组的反应率为53.6％。在奥希替尼组中，与治疗相关的不良事件（G）≥3级的发生率为45.2％，在联合组中为83.9％。
结论：这是第一项奥希替尼联合化疗对EGFR致敏突变的NSCLC患者的疗效和安全性随机研究，研究未达到主要终点，从当前数据看，单药和联合化疗组的疗效相差不大， 甚至奥希替尼单药效果更好，且毒副作用更小，研究进一步支持将奥希替尼单药的临床效果。
二、首个国产ALK抑制剂：恩沙替尼亚组分析结果出炉！
恩沙替尼是贝达药业自主研发的一种新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂，目前已经在国内获批用于二线治疗既往接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。此次会议展示恩沙替尼在eXalt3研究的亚组分析结果。eXalt3研究共入组290例ALK阳性NSCLC患者，被随机分配到恩沙替尼(n=143,口服225 mg /天)或克唑替尼组(n = 147，口服250 mg /天)。根据既往化疗、ECOG PS、脑转移和地理区域对患者进行分层。中位PFS是恩沙替尼组25.8个月vs克唑替尼组12.7个月(HR, 0.52)。新的亚组分析显示，有化疗史的患者使用恩沙替尼的疗效优于无化疗史(mPFS NR vs 25.8)。完整的亚组分析(森林图和多元分析)以及OS更新将在会议上展示。
三、来那替尼治疗EGFR 18号外显子突变，ORR达60%
来那替尼（Neratinib）是目前 HER2 药物中靶点最为广泛的不可逆的泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂，可作用于 HER1（EGFR）/ HER2/HER4 靶点。EGFR第18号外显子突变约占NSCLC中EGFR突变的3%–5%。本次大会上公布了SUMMIT“篮子”研究的结果。共纳入了11例18号外显子突变患者，既往中位治疗线数为2，其中91%接受过第一/二代EGFR-TKI治疗，55%接受过化疗。结果显示，确认的ORR为40%，最佳ORR为60%，中位PFS为9.1个月。对于患者EGFR第18号外显子突变的患者，EGFR-TKIs治疗失败后有效的选择十分有限，来那替尼单药治疗在这类患者中初步显示出活性，进一步的评估正在进行当中。
四、EGFR 20ins爆发新药，三大靶向药物平分秋色！
1. Mobocertinib（TAK-788）后线治疗EGFR20ins，ORR高达40%！
EGFR 20ins型NSCLC患者目前尚无靶向治疗策略，一线治疗仍是铂类化疗，后线治疗无明确选择。Mobocertinib（TAK-788）是一款小分子EGFR/HER2抑制剂，用于靶向治疗EGFR20ins突变。本次WCLC大会公布了一项I/II期EXCLAIM研究的初步结果，以及在该研究中剂量递增部分和接受过铂类化疗预处理的EGFR20ins突变NSCLC患者的结果。
EXCLAIM研究纳入96名局部晚期/转移性EGFR20ins NSCLC患者，所有患者每天一次口服Mobocertinib （160mg）。研究的中位治疗时间为6.5个月，独立审查委员会（IRC）评估的ORR（cORR）为23%（22/96）、研究者评估的ORR为32%、中位无进展生存期（PFS）为7.3个月。接受铂类药物预处理的（n=114）患者中，中位治疗时间为7个月，cORR为26%（30/114）、研究者评估的ORR为35%（40/114）、中位PFS为7.3个月。12个月PFS率为33%。TAK-788在先前接受过化疗的EGFR20ins突变NSCLC治患者中初步显示出临床有效性，且安全性可控。
2. Poziotinib治疗EGFR/HER2 20ins，ORR高达39%！
5-10%的肺癌患者出现EGFR的20ins，此类患者使用传统的一二代EGFR-TKI和化疗的疗效均不理想，20ins占HER2变异的绝大多数，但肺癌只有3%患者有HER2变异。Poziotinib是一种有效的、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可抑制EGFR和HER2外显子20突变。
ZENITH20-1是一项多队列、多中心、Ⅱ期研究，共纳入205例经治的患者，其中115例二线EGFR和90例二线HER2。94%的患者既往接受过化疗/铂类药物治疗;65%的免疫治疗;28%的单克隆抗体;20% TKI治疗。Poziotinib (16mg)口服，每日一次(QD)。
结果显示，在可评估的患者群体中，EGFR组的ORR为18.3%，HER2组ORR为35.1%。其中Poziotinib二线或三线治疗EGFR20ins的ORRs为15%、16%，Poziotinib二线或三线治疗EGFR20ins的ORRs为30%、39%。最常见的≥3级AEs是皮疹(29%)、腹泻(26%)和黏膜炎症(10%)。
3.Amivantamab （JNJ-6372）二线治疗EGFR20ins，ORR为36%
Amivantamab （JNJ-6372）是一款EGFR/MET双特异性抗体，目前已获得FDA突破性治疗方案。WCLC大会上介绍了CHRYSALIS 研究中Exon20ins队列的最新研究进展。
在经铂化疗预处理队列（n=81）中，中位随访时间为6.5个月（1.1-29.3），研究者评估ORR为36%（29/81），所有应答者均获得部分缓解（PR）。临床受益率（≥PR或病情稳定≥11周）为73%（59/81）。中位缓解持续时间为6.8个月，29例有效的患者中存在18例持续应答（最长为16个月以上），中位PFS为8.3个月，中位总生存期（OS）为22.8个月。JNJ-6372用于铂类化疗联合治疗后的EGFR20ins型NSCLC患者的产生了一定的疗效，且疗效持久、安全性可控。
五、KRAS：Sotorasib和Adagrasib齐发力，DCR高达96%！
NSCLC患者约有15-25%存在KRAS突变，KRAS G12C抑制剂，包括sotorasib和adagasib
1.Sotorasib (AMG510)
首个KRAS G12C抑制剂Sotorasib (AMG 510)在1/2期CodeBreak 100试验中显示了对不同肿瘤类型的疗效。该研究共纳入129例转移性癌症患者中，有59例NSCLC患者。患者此前平均接受过3轮系统性治疗，包括化疗、PD-1/L1抑制剂等等，治疗选择非常有限。sotorasib的给药剂量由180mg逐步增加到360 mg、720 mg，随后是960 mg。随访时间中位数为11.7个月时，71.2%的患者接受sotorasib治疗后肿瘤负荷降低。ORR为32.2%， 55.9%的患者有SD，总DCR为88.1%。对sotorasib有反应的患者中位DOR为10.9个月，PFS为6.3个月。目前，sotorasib联合多西紫杉醇的3期CodeBreak 200试验正在招募局部晚期、不可切除或转移性NSCLC伴KRAS G12C的患者，这些患者之前曾接受过1种之前的治疗。
2.Adagrasib
Adagrasib是KRAS G12C共价抑制剂，不可逆且选择性地结合至KRAS G12C并将其锁定在非活性状态，在一项1/2期多扩展队列试验(KRYSTAL-1)中，纳入61例NSCLC患者，在I/Ib期和II期队列中，可评估疗效的患者为51例；客观缓解率（ORR）为45%（PR）；疾病稳定（SD）为51%，疾病进展（PD）为2%；疾病控制率（DCR）为96%；70％的应答者肿瘤缩小40％以上。在I/Ib期队列中，可评估疗效的患者为14例，中位随访时间为9.6个月；客观缓解率（ORR）为43%；部分缓解（PR）为43%；疾病稳定（SD）为57%；疾病控制率（DCR）为100%。30%的患者出现3/4级trae, 2%的患者出现5级trae。
六、HER2：DS8201、吡咯替尼和Poziotinib三足鼎立
1.DS-8201治疗HER2+当仁不让，轻松拿下HER2过表达及突变患者
DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究，评估了DS-8201用于HER2过表达和突变晚期NSCLC两个队列的研究结果。
其中HER2过度表达队列：共49例，总体的cORR为24.5%，其中完全缓解（CR）1例，部分缓解（PRs）为11例；在IHC2+患者中，ORR为25.6%；IHC3+患者中的ORR为20.0%。中位DOR为6.0个月；DCR为69.4%，中位PFS为5.4个月。
HER2突变队列：共42例，cORR为61.9%，中位DOR未达到，26名应答者中有16人仍在接受治疗。DCR为90.5%，中位PFS为14.0个月。
DS-8201在HER2过表达及HER2激活突变的晚期NSCLC患者中均初步显示出具有抗肿瘤活性的证据，该药安全性总体上是可控的。
2.吡咯替尼治疗HER2 V659E突变，优于拉帕替尼
吡咯替尼是一种口服的、不可逆、泛-ErbB酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制 HER1, HER2 和 HER4。我国批准吡咯替尼联合卡培他滨应用于 HER2阳性晚期乳腺癌。NSCLC中HER2常见变异包括ERBB2扩增、20号外显子插入以及其他点突变。其中HER2突变在NSCLC患者中发生率约为3%，虽然暂未有FDA获批的靶向药物，但NCCN专家组建议恩美曲妥珠单抗 (T-DM1)、 Enhertu/DS-8201可用于治疗ERBB2突变的转移性非小细胞肺癌患者。
本研究报道了针对ERBB2突变最常见的是V659E，据报道拉帕替尼联合卡培他滨、阿法替尼或TDM-1对ERBB2 V659E突变的患者有效。本研究回顾性地分析7812名肺腺癌患者的基因组谱，发现14例(0.18%)患者存在HER2 突变，其中大部分是V659E突变(11/7812,0.14%);其他突变包括V664F、T652M、V664F;各发生1例。TP53是最常见的共突变基因(n=4)，其次是HER2扩增基因(n=2)。收集并分析9例晚期肺腺癌患者的治疗史。吡咯替尼比非共价抑制剂拉帕替尼更有效。
3. 吡咯替尼联合阿帕替尼治疗HER2突变型NSCLC，DCR为100%！
该研究招募了14例经治晚期的HER2突变型NSCLC患者。7名（50.0％）患者接受了一线铂类化疗或阿法替尼治疗，其他患者至少接受了2线治疗（范围2-6）。入组患者接受阿帕替尼（每日一次250毫克）和吡咯替尼（每日一次400毫克）联合治疗。结果显示：14例可评估的患者中，ORR为35.7％（5/14），有无脑转移的患者之间ORR无差异，分别为40.0％vs.33.3％。所有患者（10个外显子20插入，2个错义突变和2个扩增）都显示出很好疾病控制，DCR为100％。PFS，DoR和OS的中位数分别为8.0个月（95％CI：5.8-10.2），5.3个月（95％CI：3.6-7.0）和12.9个月（95％CI：3.8-22.0）月。结论：吡咯替尼联合阿帕替尼作为二线或后线治疗HER2突变型NSCLC患者展现出很好的临床应用前景。
4. Poziotinib治疗HER2 20 ins ORR高达39%！
七、Tepotinib为MET14外显子跳跃突变带来更多希望
MET基因第14号外显子（METex14）跳跃突变在NSCLC中发生频率为3%-4%，且携带该突变的患者预后较差。Tepotinib是一种高选择性、ATP竞争性、可逆、强效的酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI）。本次报告的VISION研究是由广东省人民医院吴一龙教授领衔开展的一项单臂2期临床试验。入组患者为Ⅲ期或Ⅳ期METex14突变的NSCLC患者，所有患者每日接受一次Tepotinib 500mg。其中81例曾接受过晚期/转移性疾病的治疗(55.5%)。72例转移性疾病患者既往接受过铂基化疗，或单独(n=63)或联合免疫治疗(n=9)。结果显示：截至2020年7月1日，146例患者随访≥9个月并进行疗效评估;IRC的总体ORR为45.2%，其中Tepotinib一线治疗的ORR为44.6%，而二线之后治疗的ORR为45.7%。≥3级的治疗相关不良事件为25.1%。
八、RET：普拉提尼和LOXO-292后线治疗疗效坚挺
1. 普拉替尼治疗经治的RET融合+NSCLC，DCR高达96.9%
该研究共招募37例铂类经治的RET融合的中国NSCLC，普拉替尼400 mg QD治疗。其中32例可评估患者中，ORR为56.3％（95％CI：37.7-73.6），包括1例CR和17例PR，此外，有2例患者获得PR，尚待确认，13例为SD。临床受益率81.3％（95％CI：63.6-92.8），DCR为96.9％（95％CI：83.8-99.9）。25例（67.6％）患者发生了≥3级TEAE。这是第一项证明普拉替尼在铂类经治的患者中展现很好的抗肿瘤活性的关键性研究，中国患者队列中具有可接受的耐受性。该数据与先前在ARROW试验中从全球人群中报告的数据一致。
2. Selpercatinib（LOXO-292）后线治疗RET融合NSCLC东亚患者，ORR为60%！
全球多中心1/2期临床试验 LIBRETTO-001（NCT03157128）纳入40例RET融合阳性东亚NSCLC患者。均接受过先前的全身治疗，包括铂类化学疗法（占患者的100％），多激酶抑制剂（占52.5％）和抗PD-1 / PD-L1治疗（占57.5％）。先前治疗的中位数为3.0（范围1-15）。独立评审委员会评估的ORR为60.0％（95％CI = 43.3-75.1，n = 24/40）。中位随访12个月，未达到中位DoR。selpercatinib治疗可产生明显且持久的肿瘤反应，并具有良好的耐受性，与之前报道的LIBRETTO-001结果一致，没有发现新的安全信号。
九、ROS1/NTRK：Repotrectinib和Larotrectinib
1.Repotrectinib 单药同时驾驭ROS1阳性肺癌和NTRK肿瘤
Repotrectinib是新一代ROS1/TRK TKI，其比crizotinib和entrectinib抗ROS1的效力高90倍，比larotrectinib抗TRK的效力高100倍，
结果显示：在共7例先前未接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者中，其中6例达到了CR，ORR为86%，在ROS1阳性，接受过一次TKI治疗，并且接受过化疗的NSCLC患者中，ORR达到40%（2/5），在5例先前接受一种TKI治疗但未接受化疗的ROS1阳性NSCLC患者中，该组患者的ORR为67%，在5例先前接受过2种TKIs治疗、未接受化疗的ROS1阳性NSCLC患者中，其中2例患者对repotrectinib产生了CR，ORR为40%，最后，在6例接受过TKIs治疗的NTRK阳性实体肿瘤患者中，其中1/2（n=3）患者使用repotrectinib治疗达到了CR；repotrectinib在该人群的ORR为50%。
2.Larotrectinib治疗 NTRK融合肺癌，ORR高达77%
Larotrectinib是一种高度选择性的食品和药物管理局和欧洲药品管理局批准的TRK抑制剂，在多种癌症中，其客观缓解率(ORR)为79%，中位缓解期(DoR)为35个月。此次大会报道了Larotrectinib治疗肺癌的数据。共纳入14例来自两个临床试验的NTRK基因融合肺癌患者，其中13例非小细胞肺癌(NSCLC)和1例小细胞肺癌(SCLC)。7例(6例NSCLC, 1例SCLC)患者有中枢神经系统(CNS)基线转移，11名患者(79%)融合涉及NTRK1, 3名患者(21%)融合涉及NTRK3。患者接受了三种既往治疗(范围1-5)。Larotrectinib剂量为100mg，每日2次，连续28天服用。结果显示：在13例可评估的患者中，IRC评估ORR为77%,INV评估ORR为71% ，中枢神经系统转移患者的ORR分别为71%和57%。Larotrectinib耐受性良好，治疗紧急不良事件主要为1-2级。
参考文献
2020 WCLC 官网
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